Associering af CFTR-mutationer med idiopatisk CP i ikke-caukasiske populationer

Da cystisk fibrose generelt er mere almindelig blandt kaukasiere, er det vigtigt at finde ud af, om CFTR-mutationer/polymorfismer er associeret med idiopatisk CP hos ikke-caukasiske patienter. I en japansk undersøgelse af 65 patienter med CP blev der fundet en høj association af p.Q1352H (12,3% hos CP-patienter vs. 3,7% hos kontroller) og p.R1453W (6,2%v 3,1%), hvilket tyder på en association af CFTR-varianter med CP i Japan, hvor CF er meget sjælden (30). I denne undersøgelse blev ingen af de almindelige CF-fremkaldende mutationer, der findes i kaukasiske befolkninger, påvist. For ganske nylig rapporterede Nakano et al. (63) en omfattende analyse af CFTR-varianter hos japanske patienter med CP ved hjælp af næste generations sekventering. De fandt 10 ikke-synonyme CFTR-varianter (p.R31C, p.R31H, p.I125T, p.K411E, p.V470M, p.I556V, p.L957fs, p.L1156F, p.Q1352H og p.R1453W) hos patienter med idiopatisk CP. Hyppigheden af p.L1156F-varianten var højere hos patienter med idiopatisk CP end hos kontroller (10/121 vs. 46/1136, P=0,033). En rapport fra Korea viste, at haplotypen indeholdende p.Q1352Hviste den stærkeste association med bronkiektasi og CP (henholdsvis P=0,02 og P=0,008) (48). En anden undersøgelse fra Japan (45) viste en sammenhæng mellem polythymidin-trakt 5T-splejningsvarianter af intron 9 acceptor-splejningsstedet og CP. I en undersøgelse fra Kina blev det konstateret, at forekomsten af unormale CFTR-alleler var tre gange så hyppig hos idiopatiske CP-patienter som hos kontroller (22/156 vs. 19/400, P <0,0001) (13). 5T allel var forbundet med tidlig debut af idiopatisk CP. Haplotypen indeholdende c.125G/c.1001+11C, (TG)12 gentagelser, p.470M, c.2694T og c.4521G haplotypen var forbundet med en øget risiko for idiopatisk CP (odds ratio 11,3; 95% konfidensinterval 2,3-54,6, P=0,008) hos kinesiske patienter. I en undersøgelse af indiske patienter med idiopatisk CP fandt vi, at mindre CFTR-varianter var 5 gange mere almindelige sammenlignet med raske kontroller, og seks nye varianter c.2280G>A, c.2988+35A>T, c.3718-41C>G, c.473G>A, c.1680-99C>T og c.1392+4G>T) blev påvist (58).

Mekanismen for CFTR-genmutation og pancreatitis

Mekanismen/mekanismerne, der er involveret i forårsagelsen af pancreatitis hos patienter med CFTR-minormutationer, er ikke kendt. En undersøgelse viste, at ionkanaltransport, målt ved svedklorid, og den nasale transepitheliale potentialforskel var variable hos patienter med pancreatitis med CFTR-minormutationer, men at ionkanalmålingerne blev dårligere med stigende antal og sværhedsgrad af CFTR-mutationer (9). En anden undersøgelse viste, at der var unormal iontransport hos patienter med 2 CFTR-minormutationer og pancreatitis, hvilket tyder på, at det kvantitative tab i CFTR-funktionen ligger mellem det tab, der er observeret hos cystisk fibrosepatienter og hos normale bærere (64). En nyere undersøgelse har vist, at p.M348V minor CFTR-mutation resulterede i nedsat Cl- og HCO3- flux gennem xenopus oocystcellen, hvilket tyder på muligheden af en lignende defekt i bugspytkirtlen (88). Det vides imidlertid ikke, om en sådan formodet defekt i de ioniske strømme fungerer på tværs af acinarcellen eller duktalcellerne, og hvordan en sådan effekt fører til initiering af pancreatitis er heller ikke forstået. Det vides ikke, om det resulterer i en anden ionkoncentration i pancreassaften i kanalerne på grund af defekten i duktalcellerne, som derefter fører til udfældning af proteiner og obstruktion, eller om en defekt i acinarcellerne fører til forstyrrelser i acinarcellernes indre miljø, hvilket resulterer i forstyrrelser i enzymaktivering eller sekretion. Da cystisk fibrose er en sygdom, der er forbundet med åbenlyse bakterieinfektioner, er undersøgelser af tarmfloraens rolle i udviklingen af CP berettiget.

Sammenfattende er større og mindre mutationer i CFTR-genet forbundet med idiopatisk CP hos både kaukasiske og ikke-kaukasiske patienter.

3. Serine Protease Inhibitor Kazal Type 1 (SPINK1)-genet og idiopatisk kronisk pankreatitis

SPINK1 er et akutfasereaktant protein. Det er en naturlig proteasehæmmer og hæmmer aktivt trypsin i acinarcellerne i bugspytkirtlen. Det yder således beskyttelse mod et for tidligt aktiveret trypsin i acinærcellerne. I 2000 rapporterede tre vigtige undersøgelser om en signifikant højere frekvens af p.N34S-mutationen i exon 3 af SPINK1-genet hos patienter med idiopatisk CP (17, 71, 93). Efterfølgende har mange andre undersøgelser rapporteret om mutationer i SPINK1-genet hos patienter med idiopatisk CP af forskellig etnisk oprindelse. Undersøgelser fra Indien viste, at SPINK1-genmutationer var ret almindelige hos patienter med idiopatisk (tropisk) CP (7, 11). Ud over N34S-mutationen er en anden mutation p.P55S i SPINK1-genet også fundet at være almindelig hos patienter med idiopatisk CP (23). Andre sjældne varianter omfatter p.D50E, p.Y54H, p.R65Q og p.R67C i SPINK1-genet. En nyere metaanalyse af alle undersøgelser af SPINK1-mutationer i CP offentliggjort indtil 2007 har vist, at denne mutation blev påvist i 469 af 4.842 patientalleler og i 96 af 9.714 kontrolalleler, hvilket giver et samlet odds ratio på 11,00 (95% C.I. 7,59-15,93) baseret på allelfrekvens for alle ætiologier af CP (2). Oddsratioen var højere for idiopatisk CP sammenlignet med den for alkoholisk CP . En omfattende liste over de undersøgelser, der er inkluderet i metaanalysen, er tilgængelig fra denne undersøgelse (2).

I en nyere undersøgelse af kinesiske patienter med idiopatisk CP fra Taiwan blev det vist, at SPINK1-mutation er forbundet med 32,4 % af patienterne med tidligt indsættende CP og 2,1 % af sent indsættende CP (15). Den mest almindelige mutation var den introniske variant IVS3+2T>C (c.194+2>C) og ikke p.N34S som set i andre undersøgelser. Associeringen af IVS3+2T>C med CP blev først rapporteret hos japanske patienter med CP (41). Denne undersøgelse viste en klar sondring mellem tidligt indsættende og sent indsættende CP med hensyn til genetisk mutation, hvilket tyder på, at mutationen fører til tidligt indsættende og mere alvorlig form for pancreatitis.

I Korea blev SPINK1-mutationer, p.N34S og IVS3+2T>C identificeret hos henholdsvis 3 og 11 ud af 37 patienter med idiopatisk CP-patienter, herunder en med sammensat p.N34S/IVS3+2T>C-heterozygot. Prævalensen af SPINK1 IVS3+2T>C-mutation var 26,8 % hos patienter med idiopatisk CP (67).

I en japansk undersøgelse var hyppighederne af p.N34S og IVS3+2T>C i SPINK1-genet signifikant højere hos patienter med idiopatisk CP (10.6% og 11,6%) end hos kontroller (0,4% og 0%) (54).

Den højeste frekvens af SPINK1 p.N34S mutation er blevet rapporteret hos indiske patienter med idiopatisk CP. To undersøgelser rapporterede, at SPINK1 p.N34S mutation var til stede hos 47% og 44% af patienter med idiopatisk (tropisk) CP (7, 11, 58).

Mekanisme af SPINK1 mutation og pancreatitis

Mekanismen for, hvordan SPINK1 p.N34S mutation forårsager CP, er ikke velforstået (16). En undersøgelse viste, at p.N34S-mutationen ikke var forbundet med alternativ splejsning (55). To andre undersøgelser viste næsten samtidig, at de fælles p.N34S- og p.P55S-polymorfismer indebærer aminosyresubstitutioner med lignende fysisk-kemiske egenskaber, men at de ikke forårsager nogen signifikant reduktion med hensyn til SPINK1-ekspression af modent peptid (10, 46). På den anden side forårsagede IVS3+2T>C-mutationen overspringning af hele exon 3, der koder for den region, hvori trypsinbindingsstedet er placeret. Dette fører både til produktion af et muteret protein og sænkede ekspressionen til 62 % af den, der blev observeret i den sunde kontrol hos disse CP-patienter (47). Missense-mutationen p.R65Q indebærer substitution af en positivt ladet aminosyre med en ikke-ladet aminosyre og medfører en ca. 60 % reduktion af proteinekspressionen (10). Andre sjældne polymorfismer p.G48E, p.D50E, p.Y54H og p.R67C involverer ladede aminosyrer og fører til fuldstændigt eller næsten fuldstændigt tab af SPINK1-ekspression muligvis på grund af intracellulær retention og nedbrydning (46).

Sammenfattende er SPINK1-genmutationer, især pN34S, associeret med idiopatisk CP hyppigere hos patienter med CP fra Indien.

4. Mutationer i andre gener og idiopatisk CP

Da mutationer i det kationiske trypsinogen-gen var signifikant associeret med arvelig pancreatitis, blev mutationer i anionisk trypsinogen også testet hos patienter med CP. Det blev imidlertid fundet, at anionisk trypsinogen (PRSS2) p.G191R faktisk kan give beskyttelse mod CP hos europæere. Der er dog blevet sat spørgsmålstegn ved dens beskyttende rolle i andre populationer (52, 81).

Chymotrypsinogen C (CTRC) nedbryder trypsinogen, og dets tab af funktionsvarianter er fundet hos europæiske patienter med CP. Hos indiske og japanske patienter med idiopatisk CP blev der oprindeligt ikke fundet nogen signifikant association med CTRC-varianter (21), men en unik loss-of-function p.R29Q-variant er blevet identificeret hos japanske patienter, og der er også blevet påvist en signifikant association hos indiske patienter med CP (21, 57, 69).

En mutation i calcium sensing receptor (CASR)-genet er blevet foreslået at spille en rolle i idiopatisk CP hos tyske patienter (26). I en amerikansk befolkning var CASR exon 7 p.R990G-polymorfismen også signifikant forbundet med CP (OR, 2,01; 95% CI, 1,12-3,59; P=0,015) (61). Sammenhængen mellem CASR p.R990G og CP var stærkere hos personer, der rapporterede et moderat eller stort alkoholforbrug (OR, 3,12; 95% CI, 1,14-9,13; P=0,018). Også hos indiske patienter med idiopatisk (tropisk) CP blev der observeret en association med CASR-genmutationen (62).

Pancreasstenprotein (PSP) blev anset for at være en vigtig proteinkomponent af pancreassten i CP. PSP er et sekretorisk stressprotein (8). Det humane PSP- eller Reg-protein er kodet af reg1a-genet (regenereringsgen). Polymorfismer i reg1a-genet, herunder de regulatoriske varianter, blev imidlertid ikke fundet at være forbundet med idiopatisk (tropisk) CP (51).

Angiotensin-converting enzym (ACE)-aktivitet kan være relateret til aktivering af pancreatiske stellatceller og pancreatisk fibrose. Der blev imidlertid ikke fundet nogen signifikante forskelle i prævalensen af ACE-deletionsgenotypefrekvenserne, da patienter med alkoholisk (27,5 %), ikke-alkoholisk (26,4 %) og akut pankreatitis (32,7 %) blev sammenlignet med kontroller (26,9 %) i en nylig europæisk undersøgelse (39).

HFE-genet er en vigtig risikofaktor for arvelig hæmokromatose, men om det kan øge modtageligheden for CP vides ikke. Der blev ikke fundet nogen signifikante forskelle i heterozygositet for p.C282Y og p.H63D blandt patienter med alkoholisk (8,0, 21,5 %), idiopatisk (7,3, 24,5 %) eller familiær (9,8, 23,0 %) pankreatitis eller pancreatisk adenocarcinom (5.4, 28,6%) og sunde (6,2, 24,8%) og alkoholiske (7,0, 25,0%) kontroller i en nylig undersøgelse (38).

I en undersøgelse fra Taiwan blev polymorfi af TNF-alpha-genet vist at være en risikofaktor for CP. 2863A-allelen i TNF-alpha-promotoren var forbundet med en øget risiko for CP (odds ratio 4,949 (95% CI 2,678-9,035)). I multivariat analyse var 2863A og 21031C uafhængigt forbundet med højere modtagelighed for CP (P<0,0001) (12).

5. Genome Wide Association Studies

Det blev erkendt, at hypotesedrevne undersøgelser kan tage lang tid og stadig ikke give tilfredsstillende resultater. I mere komplekse polygene sygdomme som CP bidrager flere gener således til patogenesen gennem kvantitative snarere end kvalitative ændringer. Der blev således iværksat en hypotesuafhængig tilgang gennem genome wide association studies (GWAS) for at finde gener, der påvirker sygdomsrisikoen gennem GWAS (36). Ved anvendelse af GWAS-metoden identificerede Whitcomb et al. to loci på PRSS1-PRSS2 og X-linked CLDN2, som var solidt forbundet med tilbagevendende akut pancreatitis og alkoholrelateret CP hos personer af europæisk afstamning (91). Senere undersøgelser har bekræftet forbindelsen mellem disse loci og idiopatisk CP hos patienter af forskellig afstamning, dvs. kinesere, europæere, japanere og indere (20, 33, 56, 85).For ganske nylig viste en anden genome wide association study en ny association mellem alkoholisk CP og polymorfismer i generne, der koder for fucosyltransferase 2 non-secretor status (FUT2 locus rs632111 og rs601338) og blodgruppe B (ABO locus rs8176693) (86).

Er idiopatisk kronisk pankreatitis en genetisk sygdom?

I en undersøgelse af 381 patienter med CP havde 32 % 166 mutante CFTR-alleler, herunder 12 nye CFTR-varianter: c.4243-20A>G4375-20 A>G, p.F575Y, p.K598E, p.L1260P, p.G194R, p.F834L, p.S573C, c.2657+17C>T2789 + 17 C>T, 621+83 A>G, p.T164S, c.489+25A>G 621+25 A>G, og c.3368-19G>A3500-19 G>A.. SPINK1-mutation blev set hos 14,5 % (55/381) og PRSS1-mutation var til stede hos 8,1 % (31/381) af patienterne (42). Således havde 49 % (185/381) af patienterne en eller flere mutationer. Hos 242 indiske patienter med idiopatisk CP havde op til 66 % af patienterne enten SPINK1- eller CFTR-mutationer eller begge mutationer (58). Disse observationer giver stærk støtte til den opfattelse, at størstedelen af tilfældene af idiopatisk CP har en underliggende genetisk disposition. Derudover må der imidlertid også være miljømæssige påvirkninger, der modulerer sygdommens åbenlyse præsentation og fænotype. Det ser således ud til, at betegnelsen “idiopatisk CP” måske ikke længere er berettiget, og der foreslås en mere meningsfuld betegnelse som “CP-G “, hvor “G” betegner genetisk modtagelighed.

6. Genetiske mutationer/polymorfismer og alkoholisk pankreatitis

Da man opdagede en række genmutationer i idiopatisk og arvelig CP, troede man, at det samme kunne gælde for alkoholrelateret CP. Men i modsætning til idiopatisk CP er genetiske mutationer i de normalt mistænkte gener, dvs. SPINK1-, PRSS1- og CFTR-generne, ikke blevet fundet almindeligt hos patienter med alkoholisk CP.

En undersøgelse hos europæiske patienter fandt ikke nogen signifikant sammenhæng med nogen af de 3 gener, dvs. CFTR, PRSS1 og SPINK1 (70). Både CFTR- og kationiske trypsinogenmutationer blev ikke fundet at være prædisponerende risikofaktorer for alkoholrelateret pankreatitis i en undersøgelse fra USA (60). CFTR-mutationer syntes ikke at spille en vigtig rolle i forbindelse med alkoholisk CP (89). Tilsvarende fandt en undersøgelse fra USA heller ikke SPINK1 p.N34S-mutationer hyppigere i alkoholisk CP end i kontroller (6,3 %, vs. 1,1 % kontroller; P>0,05) (76). Undersøgelser fra andre dele af verden rapporterede også lignende resultater. En undersøgelse fra Korea fandt ingen sammenhæng mellem kronisk alkoholisk pankreatitis og CFTR- eller SPINK1-genmutationer (49).

Polymorfismer på de kendte loci i TNF-alpha-, TGF-beta(1)-, IL-10-, IFN-gamma-gener, som er involveret i inflammation, viste sig ikke at være forbundet med alkoholisk CP (73). Oprindeligt troede man, at pancreatitis-associeret protein (PAP) kunne være involveret i patogenesen af CP. Der var imidlertid ingen beviser for polymorfi af PAP-genet hos patienter med alkoholisk pancreatitis (43).

Polymorfi af generne relateret til metabolisme af oxidative forbindelser såsom NADPH-chinon oxidoreduktase 2 (NQO2), multidrugresistens 1 (MDR1) og lipoproteinlipase (LPL) blev analyseret i alkoholisk CP. Der blev imidlertid ikke fundet nogen signifikant forskel mellem patienter og kontroller med hensyn til disse gener (53). På samme måde er polymorfismer i andre metaboliserende enzymer såsom glutathion-S-transferase P1 (GSTP1) og mangan-superoxiddismutase (MnSOD) og afgiftende fase II-biotransformationsenzymer såsom UDP-glucuronosyltransferaser ikke fundet at være forbundet med modtagelighed for alkoholisk CP (68, 83). En undersøgelse viste dog en signifikant sammenhæng med UDP-glucuronosyltransferaser og CP med en øget risiko med UGT1A7*3-allelen (K129-K131-R208) (OR, 1,76; 95 % CI, 1,26-2,46; P=0,0009). Desuden var UGT1A7*3-allelen specifikt forbundet med undergruppen af patienter med alkoholisk pankreatitis, hvoraf 89 % var rygere (OR, 2,24; 95 % CI, 1,46-3,43; P = 0,0001) (65).

Polymorfismer i monocyte kemotaktisk protein-1 (MCP-1) og heat-shock protein 70-2 (HSP70-2) blev heller ikke fundet at være forbundet med alkoholisk CP (50).

Da alkohol anses for at forårsage toksisk skade på bugspytkirtlen, er polymorfismer i de alkoholmetaboliserende enzymer blevet undersøgt som grundlag for individuel modtagelighed for at udvikle pankreatitis. I genet for alkoholdehydrogenase 1B (ADH1B) blev det konstateret, at ADH1B*1-wildtype-allelfrekvensen var signifikant lavere hos alkoholiker med CP sammenlignet med alkoholikere uden CP (35). Der blev ikke fundet nogen signifikant forskel mellem patient- og kontrolgrupperne i aldehyddehydrogenaseenzymets ADH2-genotyper. Men der blev fundet en signifikant forskel mellem de to grupper i acetaldehyddehyddehydrogenaseenzymets ALDH2-locus i en anden undersøgelse (44). Hyppigheden af ALDH2*1-wildtypeallelen blev fundet at være 0,681 og ALDH2*2-allelen (p.E504K) var 0,319 i kontrolgruppen, mens disse værdier var henholdsvis 0,935 og 0,065 hos patienterne . De fleste af patienterne (27 ud af 31) var ALDH2*1/*1, kun fire var ALDH2*1/*2, og ingen af patienterne var ALDH2*2/*2. Således kan genetisk polymorfi af ALDH2-genet påvirke risikoen for at udvikle alkoholisk pankreatitis (44). I en anden undersøgelse var der ingen forskel på hyppigheden af ADH3- og CYP2E1 c1c2-genotyperne blandt CP-patienter, alkoholikere og sunde kontroller (84). I en polsk undersøgelse var ADH2*1- og ADH3*1-alleler og ADH2*1/*1- og ADH3*1/*1-genotyper statistisk set hyppigere blandt patienter med alkoholisk CP end blandt kontrolpersoner (18). I en anden undersøgelse fra Australien var alkoholisk cirrose, men ikke alkoholisk CP, forbundet med ADH3*2/*2 og måske med ADH2*1/*1 (28). Der er således modstridende og varierende rapporter, og de hidtidige data tyder ikke på nogen sikker association af polymorfismer i enten alkoholmetaboliserende eller afgiftende enzymer.

7. Genetiske mutationer i andre typer af kronisk pancreatitis

En del af de specifikke årsager til CP er relateret til metaboliske forstyrrelser eller anatomiske defekter, og det antages generelt, at disse abnormiteter er den eneste årsag til pancreatitis. Nyere undersøgelser har imidlertid bragt den rolle, som genetisk prædisponering spiller hos sådanne patienter.

I en undersøgelse af patienter med primær hyperparathyroidisme bar 4 (16%) af 25 patienter med pancreatitis p.N34S-mutationen i SPINK1-genet, mens alle 50 kontroller (hyperparathyroidisme uden pancreatitis) ikke viste nogen mutation i SPINK1- eller PRSS1-generne (P < 0,05 vs. kontroller, P < 0,001 vs. den generelle befolkning) (25). Desuden var CFTR-mutationer til stede hos fire patienter (P < 0,05 vs. den generelle befolkning), mens en patient bar en 5T-allel. En patient var transheterozygot (SPINK1: p.N34S/CFTR: p.R553X). Det er vigtigt at bemærke, at de gennemsnitlige serumkalciumniveauer hos patienter med pankreatitis ikke adskilte sig signifikant fra gennemsnittet hos patienter uden pankreatitis, hvilket sætter spørgsmålstegn ved værdien af serumkalciumniveauer i forbindelse med årsagssammenhæng eller igangsættelse af pankreatitis. Forfatterne konkluderede, at genetiske mutationer signifikant øgede risikoen for pancreatitis hos patienter med hyperparathyroidisme.

I hypertriglyceridæmi (HTG) relateret CP har Chang et al (14) vist en højere frekvens af CFTR-genmutationer, hvilket tyder på, at mekanismen for pancreatitis kan være relateret til genetisk prædisponering. I deres undersøgelse af 126 HTG-patienter bar 13 (10,3 %) en CFTR-mutation (alle var p.I556V), CFTR-genmutationsraten var signifikant højere hos dem med end dem uden pancreatitis (26,1 % (12 ud af 46) vs. 1,3 % (1 ud af 80); P <0,0001). En multivariat analyse af HTG-patienter viste, at triglycerider, CFTR 470Val og TNF-promotor 863A var uafhængige risikomarkører for HTG-associeret pancreatitis.

Der er stor uenighed om, hvorvidt pancreas divisum forårsager tilbagevendende pancreatitis eller ej (72). Hos patienter med pancreas divisum, der præsenterer tilbagevendende pancreatitis, viste en undersøgelse lavere nasal transepithelialpotentialdifference, hvilket tyder på en funktionel defekt i CFTR-genet som årsag til risikoen for pancreatitis ved pancreas divisum (32). En anden case report viste tilstedeværelsen af mindre CFTR-mutationer hos 2 patienter med PD, der havde tilbagevendende pancreatitis (22). En anden undersøgelse viste, at SPINK1-genmutationer var signifikant forbundet med pancreas divisum forbundet med pancreatitis sammenlignet med kontroller. SPINK1-mutationer var til stede hos 38 % af patienterne med pancreas divisum og tilbagevendende pancreatitis sammenlignet med 2 % hos raske kontroller, hvilket tyder på, at pancreas divisum alene sandsynligvis ikke kan forårsage pancreatitis, og at pancreatitis kan være et resultat af både genetisk prædisponering og anatomisk defekt, en 2-hit-teori (31).

Genetisk mutation findes ikke at være forbundet med CP

Polymorfismer i tumornekrosefaktor (TNF)-promotorområdet og hele det kodende område af det tilsvarende TNF-receptor 1 (TNFR1)-gen var ikke forbundet med arvelig, familiær eller idiopatisk CP (77).

Funktionelle polymorfismer i genet for transformerende vækstfaktor-beta1, interleukin-10-genet og i interferon-gamma-genet fandtes ikke at være forbundet med arvelig, familiær eller sporadisk pancreatitis (74).

Mutationer i generne, der koder for glutathion s-transferaser – MGST1- og GSTM3-generne eller almindelige deletioner i GSTT1- og GSTM1-generne var heller ikke forbundet med arvelig pancreatitis (78).

Mutationer i keratin 8-genet blev ikke fundet at være forbundet med hverken arvelig eller idiopatisk CP (75).

8. Fremtidsudsigter

Selv om der er sket en betydelig fremgang i vores forståelse af den genetiske prædisponering hos patienter med CP, er der lige så betydelige huller i vores viden. Således er de på nuværende tidspunkt kendte genetiske mutationer forbundet med 50-60 % af tilfældene i idiopatisk CP (42, 58). Desuden er den forårsagende rolle af genetiske mutationer i initiering og progression af pancreatitis heller ikke klar. For eksempel resulterer SPINK1 p.N34S-mutationen, som er den mest almindelige mutation, der er rapporteret hos patienter med CP, ikke i noget funktionelt tab af enzymaktivitet. Hvordan dette fører til pancreatitis er ukendt. Det er endnu ikke afgjort, om det blot er en tilskuer eller en modificator og ikke den forårsagende mutation. Ved alkoholrelateret pankreatitis vides det ikke, hvorfor kun <5-10 % af alkoholikerne udvikler pankreatitis. Den genetiske disposition for alkoholrelateret pancreatitis har hidtil ikke givet mange oplysninger.

Den beskedne virkning af almindelige variationer, som er grundlaget for den nuværende GWAS-screeningsteknologi, på mange menneskelige sygdomme og beslægtede egenskaber, har vendt interessen til undersøgelser af sjældnere varianter med større virkninger på sygdomsudfaldet. Streng udvælgelse af kliniske fænotyper og prioritering af mindre patientkohorter med henblik på direkte sekventering af hele genomet kan således være den bedste løsning til at identificere putative forårsagende varianter.