Nukleofile substitutionsreaktionerRediger

Nukleofile substitutionsreaktioner (SN1 og SN2) er meget tæt beslægtet med E1- og E2-eliminationsreaktionerne, som diskuteres senere i dette afsnit, og det er generelt en god idé at lære reaktionerne sammen, da der er paralleller i reaktionsmekanismen, foretrukne substrater og reaktionerne undertiden konkurrerer med hinanden.

Det er vigtigt at forstå, at substitutions- og eliminationsreaktioner ikke er forbundet med en bestemt forbindelse eller blanding, så meget som de er en repræsentation af, hvordan visse reaktioner finder sted. Til tider kan kombinationer af disse mekanismer forekomme sammen i den samme reaktion eller konkurrere mod hinanden, idet påvirkninger som f.eks. valg af opløsningsmiddel eller nukleofil er den afgørende faktor for, hvilken reaktion der vil dominere.

Note

I notationen SN1 og SN2 står

S for substitution (noget træder i stedet for noget andet)
N: står for nukleofil (en nukleofil fortrænger en anden nukleofil)
1: står for unimolekylær (koncentrationen af kun én slags molekyle bestemmer reaktionshastigheden)
2: står for bimolekylær (koncentrationen af to typer molekyler bestemmer reaktionshastigheden)

I nukleofil substitution angriber en nukleofil et molekyle og overtager et andet nukleofilt molekyls plads, som derefter forlader det. Den nukleofil, der forlader stedet, kaldes den afgående gruppe.

Nukleofile substitutioner kræver

1. en nukleofil (f.eks. en Lewis-base)
2. en elektrofil med en afgående gruppe.

En afgående gruppe er en ladet eller neutral del (gruppe), der løsriver sig.

SN1 vs SN2Rediger

En af de vigtigste forskelle mellem SN1 og SN2 er, at SN1-reaktionen er en 2-trinsreaktion, der indledes ved disassociation af den afgående gruppe. SN2-reaktionen er derimod en 1-trinsreaktion, hvor den angribende nukleofil på grund af sin højere affinitet for og stærkere binding med kulstoffet tvinger den afgående gruppe til at forlade den. Disse to ting sker i et enkelt trin.

Disse to forskellige mekanismer forklarer forskellen i reaktionshastighed mellem SN1- og SN2-reaktioner. SN1-reaktioner er afhængige af, at den afgående gruppe dissocierer sig fra kulstoffet. Det er det hastighedsbegrænsende trin, og reaktionshastigheden er således en første ordens reaktion, hvis hastighed udelukkende afhænger af dette trin.

R a t e = k {\displaystyle Rate=k}

Alternativt er det i SN2-reaktioner det enkelte trin, hvor nukleofilen kommer sammen med reaktanten fra den modsatte side af den afgående gruppe, afgørende for dens hastighed. Derfor er hastigheden afhængig af både koncentrationen af nukleofilen og koncentrationen af reaktanten. Jo højere disse to koncentrationer er, jo hyppigere er kollisionerne. Reaktionshastigheden er således en andenordensreaktion:

R a t e = k {\displaystyle Rate=k} (hvor Nu: er den angribende nukleofil)

SN2-reaktionerRediger

Der er primært 3 ting, der påvirker, om en SN2-reaktion vil finde sted eller ej. Den vigtigste er strukturen. Det vil sige, om alkylhalogenidet er på et methyl-, primært, sekundært eller tertiært kulstof. De to andre komponenter, der bestemmer om en SN2-reaktion vil finde sted eller ej, er nukleofilens nukleofilitet og det opløsningsmiddel, der anvendes i reaktionen.

Reaktivitet på grund af SN2’s struktur

CH3X > RCH2X > R2CHX >> R3CX

Alkylhalogenidets struktur har stor betydning for mekanismen. CH3X & RCH2X er de foretrukne strukturer for SN2. R2CHX kan gennemgå SN2 under de rette betingelser (se nedenfor), og R3CX er sjældent, hvis nogensinde, involveret i SN2-reaktioner.

Reaktionen foregår ved at nukleofilen angriber fra den modsatte side af bromatomet. Bemærk, at de 3 andre bindinger alle peger væk fra bromet og hen mod den angribende nukleofil. Når disse 3 bindinger er hydrogenbindinger, er der meget lidt sterisk hindring af den ankommende nukleofil. Men efterhånden som antallet af R-grupper stiger, stiger også den steriske hindring, hvilket gør det vanskeligere for nukleofilen at komme tæt nok på α-kulstoffet, til at uddrive bromatomet. Faktisk er tertiære kulbrinter (R3CX) så sterisk hæmmet, at SN2-mekanismen slet ikke kan finde sted.

I tilfældet med dette eksempel, et sekundært α-kulstof, er der stadig en stor sterisk hindring, og og om SN2-mekanismen vil finde sted, vil helt afhænge af, hvad nukleofil og opløsningsmiddel er. SN2-reaktioner foretrækkes for methylhalogenider og primære halogenider.

Et andet vigtigt punkt at huske på, og det kan ses tydeligt i eksemplet ovenfor, er, at under en SN2-reaktion gennemgår molekylet en inversion. De bindinger, der er knyttet til α-kulstoffet, skubbes væk, når nucleofilen nærmer sig. Under overgangstilstanden bliver disse bindinger planare med kulstoffet, og når bromet forlader det og nukleofilen binder sig til α-kulstoffet, folder de andre bindinger sig tilbage væk fra nukleofilen. Dette er især vigtigt i chirale eller pro-chirale molekyler, hvor en R-konfiguration vil blive omdannet til en S-konfiguration og omvendt. Som du vil se nedenfor, står dette i modsætning til resultaterne af SN1-reaktioner.

Eksempler:

OH- + CH3-Cl → HO-CH3 + Cl-

OH- er nukleofil, Cl er elektrofil, HOCH3 er produktet, og Cl- er den afgående gruppe.

eller,

Na+I- + CH3-Br → I-CH3 + Na+Br-

I ovenstående reaktion, der finder sted i acetone som opløsningsmiddel, dissocieres natrium og jodid næsten fuldstændigt i acetonen, hvorved jodidionerne er frie til at angribe CH-Br-molekylerne. Den negativt ladede jodidion, som er nukleofil, angriber methylbromidmolekylet og tvinger den negativt ladede bromidion væk og indtager dens plads. Bromidionen er den afgående gruppe.

NukleofilicitetRediger

Nukleofilicitet er den hastighed, hvormed en nukleofil fortrænger den afgående gruppe i en reaktion. Generelt er nukleofiliteten stærkere, jo større, mere polariserbar og/eller jo mindre stabil nukleofil den er. Der anvendes ikke noget specifikt tal eller nogen specifik måleenhed. Alt andet lige sammenlignes nukleofile stoffer generelt med hinanden i forhold til hinanden med hensyn til relativ reaktivitet. F.eks. kan en bestemt stærk nukleofil have en relativ reaktivitet på 10 000 gange den relative reaktivitet af en bestemt svag nukleofil. Disse forhold er generelle, da ting som opløsningsmiddel og substrat kan påvirke de relative hastigheder, men de er generelt gode retningslinjer for, hvilke arter der er de bedste nukleofile.

Alle nukleofile er Lewisbaser. I SN2-reaktioner er den foretrukne nukleofil en stærk nukleofil, der er en svag base. Eksempler på disse er N3-, RS-, I-, Br- og CN-.

Alternativt kan en stærk nukleofil, der også er en stærk base, også fungere. Som nævnt tidligere i teksten konkurrerer reaktionsmekanismer dog nogle gange, og i tilfælde af en stærk nukleofil, der er en stærk base, vil SN2-mekanismen konkurrere med E2-mekanismen. Eksempler på stærke nukleofile, der også er stærke baser, omfatter RO- og OH-.

Liste over aftagende nukleofiliteter

I- > Br- > Cl- >> F- > -SeH > -OH > H2O

Afgående gruppeRediger

Afgående gruppe er den gruppe på substratet, der afgår. I tilfælde af et alkylhalogenid er dette den halogenidion, der forlader kulstofatomet, når nukleofilen angriber. Nukleofilens tendens til at forlade er

Relativ reaktivitet af afgående grupper

I- > Br- > Cl- >> F-

Fluoridioner er meget dårlige afgående grupper, fordi de binder meget stærkt og anvendes meget sjældent i alkylhalogenid-substitutionsreaktioner. Reaktiviteten af en afgangsgruppe er relateret til dens basiskhed, idet stærkere baser er dårligere afgangsgrupper.

SolventEdit

Løsningsmidlet kan spille en vigtig rolle i SN2-reaktioner, især i SN2, der involverer sekundære alkylhalogenidsubstrater, hvor det kan være den afgørende faktor for mekanismen. Opløsningsmidlet kan også have en stor effekt på reaktionshastigheden af SN2-reaktioner.

SN2-mekanismen er foretrukket, når opløsningsmidlet er et aprotisk, polært opløsningsmiddel. Det vil sige et opløsningsmiddel, der er polært, men uden et polært hydrogen. Polære, protiske opløsningsmidler vil omfatte vand, alkoholer og generelt opløsningsmidler med polære NH- eller OH-bindinger. Gode aprotiske, polære opløsningsmidler er HMPA, CH3CN, DMSO og DMF.

Et polært opløsningsmiddel er at foretrække, fordi det giver bedre mulighed for dissociation af halogenidet fra alkylgruppen. Et protisk opløsningsmiddel med et polært hydrogen danner imidlertid et “bur” af hydrogenbundne opløsningsmidler omkring nukleofilen, hvilket hindrer dens tilgang til substratet.

Relativ reaktivitet af opløsningsmidler

HMPA > CH3CN > DMF > DMSO >> H2O

SN1-reaktionerRediger

SN1-mekanismen er meget forskellig fra SN2-mekanismen. I nogle af dens præferencer er den præcis modsat, og i nogle tilfælde kan reaktionsresultaterne være væsentligt forskellige.

Lige SN2-mekanismen spiller struktur en vigtig rolle i SN1-mekanismen. Strukturens rolle i SN1-mekanismen er imidlertid helt anderledes, og på grund af dette er strukturernes reaktivitet mere eller mindre omvendt.

Reaktivitet på grund af struktur i SN1

CH3X < RCH2X << R2CHX < R3CX

SN1-mekanismen er foretrukket for tertiære alkylhalogenider og kan, afhængig af opløsningsmidlet, være foretrukket i sekundære alkylhalogenider. SN1-mekanismen virker ikke på primære alkylhalogenider eller methylhalogenider. For at forstå hvorfor dette er tilfældet, skal vi se på, hvordan SN1-mekanismen fungerer.

Overst i diagrammet er det første trin den spontane dissociation af halogenidet fra alkylhalogenidet. I modsætning til SN2-mekanismen, hvor den angribende nukleofil får halogenidet til at gå ud, afhænger SN1-mekanismen af halogenidets evne til at gå ud af sig selv. Dette kræver visse betingelser. Især er carbocationens stabilitet afgørende for halogenidets evne til at forlade den. Da vi ved, at tertiære carbocationer er de mest stabile, er de de bedste kandidater til SN1-mekanismen. Og under de rette betingelser vil sekundære carbocationer også fungere efter SN1-mekanismen. Primære og methylcarbocationer er imidlertid ikke stabile nok til, at denne mekanisme kan finde sted.

Når halogenidet er dissocieret, fungerer vandet som nukleofil til at binde sig til carbocationen. ISN2-reaktionerne er der en inversion forårsaget af, at nukleofilen angriber fra den modsatte side, mens halogenidet stadig er bundet til kulstoffet. I SN1-mekanismen er vandmolekylet frit til at angribe fra begge sider, da halogenidet er væk, og bindingerne fra α-kulstoffet er blevet planare, og vandmolekylet kan angribe fra begge sider. Dette resulterer først og fremmest i en racemisk blanding. I det sidste trin angribes et af hydrogenerne i det bundne vandmolekyle af et andet vandmolekyle, hvorved der dannes en alkohol.

Note: Racemiske blandinger indebærer helt lige store mængder af blanding, men dette er sjældent tilfældet i SN1. Der er en svag tendens til angreb fra den modsatte side af halogenidet. Dette er resultatet af en vis sterisk hindring fra det afgående halogenid, som nogle gange er tæt nok på den afgående side til at blokere nukleofilens tilgang fra denne side.

SolventEdit

Som SN2-mekanismen påvirkes SN1 også af opløsningsmidlet. Som med strukturen er årsagerne dog forskellige. I SN1-mekanismen anvendes et polært, protisk opløsningsmiddel. Opløsningsmidlets polaritet er forbundet med opløsningsmidlets dielektriske konstant, og opløsninger med høje dielektriske konstanter er bedre i stand til at understøtte adskilte ioner i opløsningen. I SN2-reaktioner var vi bekymrede for, at polære hydrogenatomer kunne “holde vores nukleofil i bur”. Dette sker stadig med et polært protisk opløsningsmiddel i SN1-reaktioner, så hvorfor bekymrer vi os ikke om det? Man skal huske på reaktionsmekanismen. Det første trin, og endnu vigtigere, det hastighedsbegrænsende trin, i SN1-reaktionen er evnen til at skabe en stabil carbocation ved at få halogenidanionen til at forlade den. Med et polært protisk opløsningsmiddel, ligesom med et polært aprotisk opløsningsmiddel, skaber vi et stabilt kation, men det er de polære hydrogener, der stabiliserer halogenidanionen og gør den bedre i stand til at forlade stedet. Forbedring af det hastighedsbegrænsende trin er altid målet. Nucleofilens “caging” har intet at gøre med det hastighedsbegrænsende trin, og selv i sin “caged” tilstand er det andet trin, nucleofilens angreb, så meget hurtigere end det første trin, at “caging” simpelthen kan ignoreres.

ResuméRediger

SN1, SN2, E1 og E2, er alle reaktionsmekanismer, ikke selve reaktionerne. De er mekanismer, der anvendes af en række forskellige reaktioner. Normalt i organisk kemi er målet at syntetisere et produkt. I tilfælde, hvor man har muligvis konkurrerende mekanismer, og det er især tilfældet, hvor en SN1- og en E1-reaktion konkurrerer, vil den dominerende mekanisme afgøre, hvad dit produkt er, så hvis man kender mekanismerne og ved at vide, hvilke betingelser der begunstiger den ene frem for den anden, vil det bestemme dit produkt.

I andre tilfælde giver kendskabet til mekanismen dig mulighed for at etablere et miljø, der er gunstigt for den pågældende mekanisme. Det kan betyde forskellen mellem at have dit produkt om få minutter eller engang omkring den næste istid.

Så når du designer en syntese til et produkt, skal du overveje: Jeg vil gerne have produkt Y, så hvad er mine muligheder for at nå frem til Y? Når du kender dine muligheder, og du har besluttet dig for en reaktion, skal du overveje reaktionsmekanismen og spørge dig selv, hvordan jeg skaber betingelser, der får dette til at ske korrekt og hurtigt?

EliminationsreaktionerRediger

Nukleofile substitutionsreaktioner og eliminationsreaktioner har mange fælles egenskaber, og derudover kan E1- og SN1- samt E2- og SN2-reaktionerne nogle gange konkurrere, og da deres produkter er forskellige, er det vigtigt at forstå dem begge. Uden at forstå begge typer mekanismer vil det være svært at få det ønskede produkt ud af en reaktion.

Dertil kommer, at SN1- og SN2-reaktionerne vil blive refereret en del som sammenligning og kontrast, så det er nok bedst at læse dette afsnit først og derefter fortsætte her.

Elimineringsreaktioner er mekanismerne til at skabe alkenprodukter fra haloalkanreaktanter. E1- og E2-elimineringsmekanismer forekommer i modsætning til SN1- og SN2-substitutionsmekanismer ikke med methylhalogenider, fordi reaktionen skaber en dobbeltbinding mellem to kulstofatomer, og methylhalogenider har kun ét kulstof.

Note

I notationen E1 og E2,

står E for elimination
1: står for unimolekylær (koncentrationen af kun én slags molekyle bestemmer reaktionshastigheden)
2: står for bimolekylær (koncentrationen af to typer molekyler bestemmer reaktionshastigheden)

E1 vs E2Rediger

ReaktionshastighederRediger

E1 og E2 er to forskellige veje til at skabe alkener fra haloalkaner. Som med SN1- og SN2-reaktioner er en af de vigtigste forskelle reaktionshastigheden, da den giver et godt indblik i mekanismerne.

E1-reaktioner er ligesom SN1-reaktioner 2-trinsreaktioner. Også som SN1-reaktioner er det hastighedsbegrænsende trin dissocieringen af halogenidet fra dets alkan, hvilket gør det til en første ordens reaktion, afhængig af haloalkanens koncentration, med en reaktionshastighed på:

R a t e = k {\displaystyle Rate=k}

På den anden side er E2-reaktioner, ligesom SN2-reaktioner, 1-trinsreaktioner. Og igen, som med SN2-reaktioner, er det hastighedsbegrænsende trin evnen hos en nukleofil til at binde sig til alkanen og fortrænge halogenidet. Der er således tale om en andenordensreaktion, der afhænger af koncentrationerne af både nukleofil og haloalkan, med en reaktionshastighed på:

R a t e = k {\displaystyle Rate=k} (hvor Nu: er den angribende nukleofil)

Zaitsevs regelRediger

Zaitsevs regel (nogle gange stavet “Saytzeff”) siger, at i en eliminationsreaktion, når flere produkter er mulige, er det mest stabile alken det vigtigste produkt. Det vil sige, at det højest substituerede alken (alkenet med flest ikke-hydrogensubstituenter) er det vigtigste produkt.

Både E1- og E2-reaktioner giver en blanding af produkter, når det er muligt, men følger generelt Zaitsevs regel. Vi vil nedenfor se, hvorfor E1-reaktioner følger Zaitsevs regel mere pålideligt og har tendens til at give et renere produkt.

Overstående billede repræsenterer to mulige veje for dehydrohalogenering af (S)-2-bromo-3-methylbutan. De to potentielle produkter er 2-methylbut-2-ene og 3-methylbut-1-ene. Billederne til højre er forenklede tegninger af det molekylære produkt, der er vist på billederne i midten.

Som du kan se til venstre, sidder bromet på det andet kulstof, og i en E1- eller E2-reaktion kan hydrogenet fjernes fra enten det 1. eller det 3. kulstof. Zaitsevs regel siger, at hydrogenet fortrinsvis vil blive fjernet fra det 3. kulstof. I virkeligheden vil der være tale om en blanding, men størstedelen af produktet vil være 2-methylbut-2-ene ved E1-mekanismen. Ved E2-reaktionen, som vi skal se senere, er dette ikke nødvendigvis tilfældet.

E2Rediger

Reaktivitet på grund af struktur af E2

RCH2X > R2CHX >>> R3CX

E2-mekanismen er samordnet og meget stereospecifik, fordi den kun kan forekomme, når H og den afgående gruppe X er i en anti-koplanær position. Det vil sige, at i en Newman-projektion skal H og X være 180°, eller i anti-konfiguration. Denne adfærd skyldes den bedste overlapning af de tilstødende kulstoffers 2p-orbitaler, når der skal dannes en pi-binding. Hvis H og den afgående gruppe ikke kan bringes i denne position på grund af molekylets struktur, vil E2-mekanismen ikke finde sted.

Der er derfor kun molekyler med tilgængelige H-X anti-koplanare konformationer, der kan reagere via denne vej. Endvidere vil E2-mekanismen fungere i modstrid med Zaitsevs regel, hvis det eneste anti-koplanare hydrogen fra den afgående gruppe resulterer i den mindst stabile alken. Et godt eksempel på, hvordan dette kan ske, er ved at se på, hvordan cyclohexan og cyclohexenderivater kan fungere under E2-betingelser.

Lad os se på ovenstående eksempel. Den reaktant, vi bruger, er 1-chlor-2-isopropylcyclohexan. Tegningen øverst til venstre er én konformation, og tegningen nedenunder er efter en ringvending. I midten er Newman-projektioner af begge konformationer og tegningerne til højre, produkterne.

Hvis vi antager, at vi behandler 1-chlor-2-isopropylcyclohexan med en stærk base, f.eks. CH3CH2O- (ethanolat), er den mekanisme, der dominerer, E2. Der er 3 hydrogener fra de carbonhydrider, der støder op til vores klorerede carbon. De røde og de grønne er to af dem. Det tredje ville være svært at vise, men det er knyttet til det samme kulstof som det røde hydrogen, vinklet lidt ned fra planen og mod beskueren. Det røde brint er det eneste brint, der er 180° fra kloratomet, så det er det eneste, der kan komme i betragtning til E2-mekanismen. På grund af dette vil produktet kun være 3-isopropylcylcohex-1-ene. Bemærk, at dette er i modstrid med Zaitsevs regel, som siger, at den mest substituerede alken er at foretrække. Ifølge hans regel burde 1-isopropylcyclohexen være vores primære produkt, da det ville efterlade det mest substituerede alken. Men det kan simpelthen ikke produceres på grund af den steriske hindring.

Billederne nedenfor viser molekylet efter en ringvending. I denne konformation er der ikke noget produkt muligt. Som man kan se på Newman-projektionen, er der ingen hydrogener 180° fra kloratomet.

Så det er vigtigt, når man overvejer E2-mekanismen, at forstå molekylets geometri. Nogle gange kan geometrien bruges til din fordel til fortrinsvis at få et enkelt produkt. Andre gange vil den forhindre dig i at få det ønskede produkt, og du bliver nødt til at overveje en anden mekanisme for at få dit produkt.

Bemærk: Ofte bruges ordet periplanar i stedet for coplanar. Koplanar indebærer præcis 180 graders adskillelse, og “peri-“, der kommer fra græsk og betyder “nær”, indebærer nær 180 grader. Periplanar kan faktisk være mere præcist. I eksemplet med 1-chlor-3-isopropylcyclohexan er kloratomet på grund af molekylære kræfter faktisk lidt mindre end 180 grader fra både hydrogen- og isopropylgruppen, så i dette tilfælde er periplanar måske en mere korrekt betegnelse.

E1Rediger

E1-mekanismen begynder med dissociation af den afgående gruppe fra en alkyl, hvorved der dannes en carbocation på alkylgruppen og en afgående anion. Dette er den samme måde SN1-reaktionen begynder på, så det samme, som er med til at initiere dette trin i SN1-reaktioner, er med til at initiere dette trin i E1-reaktioner. Mere specifikt er sekundære og tertiære carbocationer at foretrække, fordi de er mere stabile end primære carbocationer. Valget af opløsningsmiddel er også det samme som ved SN1; et polært protisk opløsningsmiddel foretrækkes, fordi det polære aspekt stabiliserer karbokationen, og det protiske aspekt stabiliserer anionen.

Det, der gør forskellen på, om reaktionen tager SN1- eller E1-vejen, må så afhænge af det andet trin; nukleofilens virkning. I SN1-reaktioner foretrækkes en stærk nukleofil, der er en svag base. Nukleofilen vil så angribe og binde sig til karbokationen. I E1-reaktioner er en stærk nukleofil stadig at foretrække. Forskellen er, at en stærk nukleofil, der også er en stærk base, får nukleofilen til at angribe hydrogenet ved β-kulstoffet i stedet for α-carbocationen. Nukleofilen/basen ekstraherer derefter brintet, hvilket får bindingselektronerne til at falde ind og producere en pi-binding med carbocationen.

Da brintet og den afgående gruppe går tabt i to separate trin og det faktum, at den ikke har nogen krav til geometri, giver E1-mekanismen mere pålideligt produkter, der følger Zaitsevs regel.