Intravenøs pantoprazol (Protonix®)

Volume VI, nummer 5 | september/oktober 2005
Jeffrey Bruno , Pharm.D.

Vend tilbage til Pharmacotherapy Update Index

Indledning

I øjeblikket er pantoprazolnatrium (Protonix®) den eneste protonpumpehæmmer (PPI), som er tilgængelig i USA til intravenøs (IV) brug. Det er indiceret til korttidsbehandling af gastroøsofageal reflukssygdom (GERD) forbundet med erosiv esophagitis og Zollinger-Ellison syndrom (ZES) hos patienter, der ikke er i stand til at tage oral behandling1 . Fokus i denne artikel vil være at evaluere off-label brug af pantoprazol med kontinuerlig infusion til behandling af akutte gastrointestinale (GI) blødninger sekundært til mavesårssygdom (PUD).

Akutte GI-blødninger

Akutte øvre GI-blødninger diagnosticeres hos 50-150 pr. 100.000 personer om året og udgør den mest almindelige nødsituation, som gastroenterologer støder på.2 Denne tilstand medfører ca. 300.000 hospitalsindlæggelser om året med en årlig dødelighed på 6-10 % og omkostninger på over 2,5 mia. dollars.3,4 Desuden kan op til 50 % af alle tilfælde tilskrives PUD.2,4,5

Risikofaktorer for GI-blødning

Brugen af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID’er) anses for at være den mest almindelige årsag til PUD og er generelt ansvarlig for en større forekomst af mavesår i forhold til duodenalsår. Som følge heraf øges risikoen for GI-blødning efterfølgende.6,7 Peptisk ulcussygdom udvikles hos 15-30 % af de patienter, der tager NSAID’er, og er forbundet med både akut og kronisk brug af disse midler samt lavdosis og enterisk belagt aspirin. NSAID-relateret PUD er særlig almindelig hos ældre, sekundært på grund af den udbredte brug af disse lægemidler og aldersrelateret udtynding af GI-slimhinden. Infektion med Helicobacter pylori er også en fremtrædende risikofaktor for udvikling af PUD, idet den er den mest almindelige årsag til ikke-NSAID-inducerede sår. Andre risikofaktorer for udvikling af PUD omfatter brug af kortikosteroider eller orale antikoagulanter (især når de tages samtidig med NSAID’er eller aspirin), alkoholforbrug, cigaretrygning og psykologisk stress6 . Specifikke risikofaktorer, der er identificeret for patienter på en intensivafdeling (ICU), omfatter mekanisk ventilation i > 48 timer, tilstedeværelse af underliggende koagulopatier og hypotension.8

Patientens prognose

Selv om ca. 80 % af mavesårblødninger går spontant tilbage, er der risiko for genblødning. Som det fremgår af tabel 1, har patientens prognose vist sig at være forbundet med det endoskopiske udseende af den underliggende læsion. Type I-sår (aktivt blødende) er forbundet med den største risiko for genblødning; risikoen er dog også fremtrædende med type II-sår (nyligt blødende).3-5,9,10 Endoskopisk behandling er hjørnestenen i behandlingen af patienter med et type I- eller II-sår, idet hæmostase opnås i > 90 % af tilfældene. Ikke desto mindre vil 15-20 % af patienterne, selv efter en vellykket endoskopisk behandling, opleve genblødning inden for 72 timer, hvilket kræver gentagelse af endoskopi eller kirurgisk indgreb.3,9

Tabel 1: Forrest klassifikationssystem med respektive prognose

Forrest klassifikation	Incidens af blødning	Kirurgisk behov	Incidens af dødsfald
Type I: Aktiv blødning Ia: Sprudlende blødning Ib: Oserende blødning	55-100%	35%	11%
Type II: Seneste blødning Ila: Ikke-blødende synligt kar (NBVV) Ilb: Vedhængende blodprop	40-50%	34%	11%
	20-30%	10%	7%
Type III: Læsion uden blødning Flat plet Ren base	10%	6%	3%
	5%	0.5%	2%

En høj risiko for genblødning er også blevet forbundet med tilstedeværelsen af visse kliniske fund. Sådanne kriterier omfatter: alder > 65 år, dårlig generel sundhedstilstand, komorbide sygdomme, chok, et lavt indledende hæmoglobinniveau, behov for blodtransfusioner, melena og tilstedeværelsen af klart rødt blod pr. rektum, nasogastrisk tubeaspirat eller vomitus.11 Syreundertrykkende behandling er blevet anvendt i et forsøg på at reducere forekomsten af genblødning og tilknyttede komplikationer.

Optimering af pH-kontrol

In vitro-undersøgelser har vist, at koageldannelse, koagellysis og slimhindeheling er pH-afhængige processer.9,12,13 Efterhånden som surhedsgraden i miljøet stiger, bliver trombocytafspaltning og pepsinmedieret koagellysis mere fremtrædende. Forhøjelse af gastrisk pH til > 6 resulterer imidlertid i irreversibel hæmning af pepsin og dermed potentiel koagelstabilisering. Disse resultater tjener som det teoretiske grundlag for post-endoskopisk brug af syreundertrykkende behandling.9

Indtil for nylig var histamin-2-receptorantagonister (H2RA) den eneste IV-mulighed for medicinsk behandling af akutte GI-blødninger. Disse midler har imidlertid ikke vist sig at reducere forekomsten af genblødning, behovet for blodtransfusioner og/eller kirurgisk indgreb.3 Selv om IV H2RA’er let kan øge den intragastriske pH-værdi til > 4-6, opretholdes sådanne forhøjelser normalt ikke i perioder på mere end 24 timer. Det antages, at tolerance opstår sekundært på grund af H2RA’ernes evne til kun at blokere virkningerne af histamin på gastriske parietalceller og dermed tillade uhindret stimulering af syreproduktion ved gastrin og acetylcholin.12

I modsætning til H2RA’er påvirker PPI’er alle tre kendte stimulatorer af syreproduktion: gastrin, acetylcholin og histamin. Specifikt binder disse midler irreversibelt til H+-K+ ATPase-enzymet (protonpumpe), der er placeret på overfladen af gastriske parietalceller, hvorved de hæmmer udskillelsen af H+-ioner i gastrisk lumen. Der skal syntetiseres nye protonpumper, for at syreproduktionen kan genoptages, en proces, der kan tage op til 48 timer.14

Flere undersøgelser har vist IV PPI’ernes evne til hurtigt at hæve og opretholde den intragastriske pH-værdi på niveauer > 6 i fravær af tolerance.9,12,13,15-17 De fleste af disse undersøgelser har fokuseret på brugen af IV omeprazol. Den største grad af kontinuerlig syreundertrykkelse har været resultatet af indgivelse af en 80 mg IV bolus af omeprazol efterfulgt af en kontinuerlig infusion (CI) på 8 mg/time i 72 timer.15-17 Da IV omeprazol ikke er tilgængeligt i USA, anvendes et identisk regime af IV pantoprazol under antagelse af lignende syreundertrykkende virkninger. Brunner og kolleger evaluerede graden af syreundertrykkelse i forbindelse med fire forskellige pantoprazol-doseringsregimer. I lighed med det, der blev observeret med omeprazol, resulterede en 80 mg IV bolus af pantoprazol efterfulgt af en CI på 8 mg/time i den største grad af syreundertrykkelse, idet pH > 4, 5 og 6 blev opretholdt i henholdsvis 99 %, 94 % og 84 % af dagen.18,19

Syreundertrykkelse med PPI’er versus H2RA’er

De syreundertrykkende virkninger af CI-omeprazol og H2RA’er er blevet undersøgt i sammenlignende forsøg.15-17 I en undersøgelse udført af Labenz og kolleger var den mediane procentdel af tiden, hvor den intragastriske pH-værdi var > 6, signifikant større for patienter randomiseret til CI-omeprazol (80 mg IV bolus, efterfulgt af 8 mg/time i 24 timer) sammenlignet med ranitidin (50 mg IV bolus, efterfulgt af 0,25 mg/kg/time i 24 timer) så tidligt som 13 timer efter behandlingsstart.15 Ved hjælp af et lignende doseringsregime evaluerede Netzer og kolleger de syreundertrykkende virkninger af CI-omeprazol og ranitidin over en 72-timers periode. Samlet set blev der observeret mere vedvarende forhøjelser af intragastrisk pH > 6 hos patienter, der var randomiseret til omeprazol, især efter de første 24 timers behandling.17 Resultaterne af disse forsøg afslører, at CI-omeprazol er i stand til hurtigere at hæve samt opretholde intragastrisk pH > 6 sammenlignet med H2RA’er.

IV PPI’er til akutte GI-blødninger

I betragtning af deres teoretiske potentiale er der gennemført adskillige undersøgelser med henblik på at evaluere PPI’ers evne til at reducere forekomsten af morbiditet og mortalitet hos patienter diagnosticeret med en akut peptisk ulcusrelateret blødning. Den måde, hvorpå disse midler anvendes i praksis i dag, kan tilskrives resultaterne af både Lin og Lau.16,20 Det primære mål med disse to forsøg var at undersøge forekomsten af genblødning i forbindelse med brugen af CI PPI’er efter endoskopisk hæmostase hos patienter diagnosticeret med enten et type I eller II ulcus. En oversigt over hvert forsøg findes i tabel 2.

Lin og kolleger indskrev patienter med et aktivt blødende ulcus (sprudlende eller sivende) eller et NBVV diagnosticeret ved endoskopisk evaluering inden for 12 timer efter indlæggelse på hospitalet. Succesfuld hæmostase var påkrævet ved brug af enten termokoagulation med varmesonde, der blev anvendt på skadestuen, eller elektrokoagulation med flere sonder, der blev anvendt efter indlæggelsen. Forekomsten af genblødning, der blev observeret på undersøgelsesdag 3 og 14, tjente som de primære endepunkter for analysen. Der var ingen statistisk signifikante forskelle i baselinekarakteristika mellem de to behandlingsgrupper; dog blev flere patienter med en underliggende aktiv blødning randomiseret til cimetidin. Størstedelen af de indskrevne patienter var ældre mænd med et underliggende mave- eller duodenalsår (medianalder på 65 og 66,5 år for henholdsvis omeprazol- og cimetidin-behandlingsgrupperne). Som det fremgår af tabel 2, oplevede patienter, der blev behandlet med omeprazol, en statistisk signifikant lavere forekomst af genblødning på både undersøgelsesdag 3 og 14 (henholdsvis 0 % mod 16 %; p=0,003 og 4 % mod 24 %; p=0,004). Der var ingen statistisk signifikante forskelle mellem omeprazol- og cimetidin-behandlede patienter i mængden af blodtransfusion efter 14 dages behandling (henholdsvis 0-2500 mL mod 0-5000 mL; p=0,05), længden af hospitalsopholdet (henholdsvis median 7 mod 6 dage; p>0,5) eller forekomsten af dødelighed af alle årsager (henholdsvis 0 mod 2; p>0,5). Kirurgisk indgreb for genblødning var ikke påkrævet i nogen af behandlingsgrupperne. På baggrund af den reducerede forekomst af genblødning, der blev observeret hos de omeprazolbehandlede patienter, konkluderede forfatterne, at en 40 mg IV bolus af omeprazol efterfulgt af en CI på 6,7 mg/time rutinemæssigt bør administreres efter endoskopisk behandling hos patienter, der præsenteres med et aktivt blødende mavesår eller en NBVV16 .

Lau og kolleger inkluderede patienter, der var > 16 år gamle og med succes havde modtaget endoskopisk behandling inden for 24 timer efter indlæggelse på hospitalet for enten et aktivt blødende mavesår (sprudlende eller oserende) eller NBVV med eller uden tilstedeværelse af en adhærent blodprop. Der blev anvendt epinephrin (1:10 000) i kombination med termokoagulation med varmesonde i forbindelse med endoskopisk behandling. Det primære endepunkt i undersøgelsen var forekomsten af genblødning inden for 30 dage efter endoskopisk behandling. I lighed med undersøgelsen udført af Lin og kolleger var størstedelen af de indskrevne patienter ældre mænd (gennemsnitsalder på 64 og 67 år for henholdsvis omeprazol- og placebogruppen) med et underliggende mave- eller duodenalsår. Baselinekarakteristika var ens mellem de to grupper. Der blev observeret en statistisk signifikant lavere forekomst af genblødning i omeprazolbehandlingsgruppen ved undersøgelsesdag 3 (henholdsvis 4,2 % mod 20 %; p<0,001), undersøgelsesdag 7 (henholdsvis 5,8 % mod 21,7 %; p<0,001) og undersøgelsesdag 30 (henholdsvis 6,7 % mod 22,5 %; p<0,001). Den statistiske signifikans ved 30 dages opfølgning blev opretholdt, når patienterne i hver undersøgelsesgruppe blev stratificeret på baggrund af tilstedeværelsen af et aktivt blødende sår (henholdsvis 4,7 % versus 17,2 %; p=0,04) eller et NBVV (henholdsvis 8,9 % versus 27 %; p=0,02). Efter endoskopisk behandling krævede patienter, der blev behandlet med omeprazol, også færre enheder blod end patienter, der fik placebo (gennemsnit på henholdsvis 1,7 versus 2,4 enheder; p=0,03). Med hensyn til længden af hospitalsopholdet blev et større antal patienter behandlet med omeprazol udskrevet inden for < 5 dage (henholdsvis 46,7 % mod 31,7 %; p=0,02). Der blev observeret kortere hospitalsophold hos omeprazol-behandlede patienter, der blev indlagt på grund af en mavesårblødning (median på henholdsvis 4 mod 5 dage; p=0,006); der blev dog ikke observeret nogen forskel hos dem, der udviklede blødninger under deres hospitalsophold. Desuden var der ingen statistisk signifikante forskelle i forekomsten af kirurgisk indgreb eller dødelighed af alle årsager. Der blev anvendt kirurgisk indgreb hos tre patienter i omeprazolgruppen og ni patienter i placebogruppen (p=0,14) sekundært til voldsom genblødning (henholdsvis 2 og 4 patienter) eller en anden forekomst af genblødning (henholdsvis 1 og 4 patienter). En patient i placebogruppen blev opereret på grund af varmesonde-induceret peritonitis. Incidensen af dødelighed af alle årsager på undersøgelsesdag 30 observeret mellem omeprazol- og placebo-behandlede patienter var henholdsvis 4,2 % og 10 % (p=0,13). Tilbagevendende blødning var dødsårsagen hos to placebo-behandlede patienter. Opfølgende endoskopi viste lignende sårhelingsrater i behandlings- og placebogruppen (henholdsvis 84,7 % og 92,8 %; p=0,14). På baggrund af disse resultater konkluderede forfatterne, at højdosis CI-omeprazol har evnen til at reducere forekomsten af genblødning og samtidig minimere længden af hospitalsopholdet, antallet af blodtransfusioner og behovet for endoskopisk genbehandling hos patienter, der præsenterer sig med et aktivt blødende ulcus eller NBVV, når der er gået en vellykket endoskopisk behandling forud.20

I begge forsøg resulterede CI-omeprazol i en statistisk signifikant lavere forekomst af genblødning sammenlignet med H2RA-behandling eller placebo. Desuden var dette resultat ikke kun tydeligt i de kritiske 72 timer efter diagnosen, men var også vedvarende i op til 1 måned, når patienterne fik oral vedligeholdelses-PPI-behandling efter infusionen. Det kan dog diskuteres, om resultaterne af disse forsøg kan ekstrapoleres til behandling af patienter med akut GI-blødning i USA. Intravenøs omeprazol er ikke tilgængelig i USA, hvilket betyder, at man må gå ud fra lignende resultater ved brug af IV-pantoprazol. Desuden blev disse undersøgelser gennemført i en overvejende asiatisk befolkning. Det er blevet postuleret, at asiatiske personer har en mindre parietalcellemasse i forhold til amerikanere, hvilket potentielt forvirrer brugen af en lignende doseringsregime mellem disse to befolkningsgrupper.4,20 Indtil resultaterne af forsøg med evaluering af iv pantoprazol til behandling af akutte peptiske ulcusblødninger foreligger, er Lin- og Lau-forsøgene dog de eneste kilder til vejledning af den nuværende behandling.

Nogle af de tidligere forsøg med evaluering af IV PPI’er til behandling af akutte GI-blødninger viste ikke en signifikant reduktion i forekomsten af genblødning sammenlignet med placebo eller H2RA’er. Mange af disse undersøgelser anvendte imidlertid intermitterende bolusdosering i modsætning til CI.4 Intermitterende bolusdosering kan give anledning til ufuldstændig hæmning af parietalcellens pumpereserver og dermed føre til suboptimal syreundertrykkelse.17 Desuden bør den måde, hvorpå den endoskopiske behandling blev anvendt i tidligere forsøg, også vurderes som en mulig begrænsning. For eksempel modtog kun patienter med en aktiv spurtblødning endoskopisk behandling i den undersøgelse, der blev udført af Hasselgan og kolleger. Der blev således ikke opnået tidlig hæmostase hos andre højrisikopatienter, f.eks. patienter med en aktiv siveblødning eller en NBVV.21

Administration og omkostninger

Standardkoncentrationen af iv pantoprazol er 80 mg/100 ml (0,8 mg/ml) med en 12-timers udløbstid. Den 80 mg IV bolus skal administreres over mindst 15 minutter. Det er påkrævet at anvende et in-line filter, der følger med produktet, og IV pantoprazol bør ikke administreres samtidig gennem samme linje som andre IV-opløsninger. Prisen for IV pantoprazol er angivet i tabel 3.

Tabel 3: Gennemsnitlig engrospris (AWP) for IV pantoprazol22

Medicin	Kost	Kost	Kost for CI x 72 timer
IV pantoprazol (Protonix®) Bolus: 80 mg CI: 8 mg/time	$55.00 132,00$/dag	N/A 396,00$

Konklusion

Akutte GI-blødninger sekundært til PUD er fortsat et fremtrædende problem. Den nuværende dokumentation understøtter brugen af en 80 mg IV bolus af pantoprazol efterfulgt af en CI på 8 mg/h i i alt 72 timer for at minimere forekomsten af genblødning efter vellykket endoskopisk behandling hos højrisikopatienter med et type I eller II ulcus. Behovet for kirurgisk indgreb og den samlede mortalitet er dog generelt uændret. Når patienten tolererer anden medicin gennem munden, bør patienten overgå til oral PPI-behandling. I øjeblikket er en IV-formulering af lansoprazol (Prevacid®) ved at blive gennemgået med henblik på FDA-godkendelse.

CCF Formulary

Brugen af IV-pantoprazol på CCF er begrænset til personalelæger fra Gastroenterologisk Afdeling til behandling af en akut GI-blødning sekundært til PUD eller en hypersekretorisk tilstand, som f.eks. ZES. I henhold til CCF’s retningslinjer for IV-behandling af voksne bør CI-pantoprazol kun iværksættes på en udpeget intensivafdeling og fortsættes i højst 72 timer.23 Hvis patienten imidlertid overføres til et område uden for intensivafdelingen, inden de 72 timers infusion er afsluttet, kan infusionen fortsættes på alle plejeenheder. Endelig gennemføres der i øjeblikket en evaluering af lægemiddelanvendelsen for at indsamle data om, hvordan intravenøst pantoprazol anvendes på CCF, og om de nuværende formularbegrænsninger overholdes.

Artiklens forfatter og CCF Department of Pharmacy Drug Information Center vil gerne takke Jeffrey P. Gonzales, Pharm.D., BCPS, for hans input og gennemgang af artiklen.

Vend tilbage til Pharmacotherapy Update Index

1. Produktmærkning. Protonix® Wyeth Pharmaceuticals. Juni 2003. Tilgået den 10. august 2003. Tilgængelig fra: URL: www.wyeth.com.
2. British Society of Gastroenterology Endoscopy Committee. Non-variceal upper gastrointestinal hemorrhage: guidelines. Gut 2002;51(Suppl IV):iv1-iv6.
3. Conrad SA. Akut øvre gastrointestinal blødning hos kritisk syge patienter: årsager og behandlingsmodaliteter. Crit Care Med 2002;30(6) Suppl:S365-8.
4. Erstad BL. Protonpumpehæmmere ved akut peptisk ulcusblødning. Ann Pharmacother 2001;35:730-40.
5. Fallah MA, Prakash C, Edmundowicz S. Akut gastrointestinal blødning. Med Clin North Am 2000;84(5):1183-1208.
6. Berardi RR. Peptisk ulcus sygdom. In: Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, redaktører. Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach (Farmakoterapi: en patofysiologisk tilgang). 5th ed. New York: McGraw-Hill; 2002. s. 603-24.
7. Rollhauser C, Fleischer DE. Ikke-variceal øvre gastrointestinal blødning. Endoscopy 2002;34(2):111-8.
8. Cook DJ, Fuller HD, Guyatt GH, Marshall JC, Lease D, Hall R, et al. Risikofaktorer for gastrointestinal blødning hos kritisk syge patienter. New Engl J Med 1994;330(6):377-81.
9. Huggins RM, Scates AC, Latour JK. Intravenøse protonpumpehæmmere versus H2-antagonister til behandling af blødning. Ann Pharmacother 2003;37:433-7.
10. Kupfer Y, Cappell MS, Tessler S. Acute gastrointestinal bleeding in the intensive care unit: the intensivist’s perspective. Gastroenterol Clin North Am 2000;29(2):275-307.
11. Barkun A, Bardou M, Marshall JK. Konsensusanbefalinger for håndtering af patienter med ikke-variceal øvre gastrointestinal blødning. Ann Intern Med 2003;139(10):843-57.
12. Fennerty MB. Patofysiologi i det øvre mave-tarmkanalen hos den kritisk syge patient: begrundelse for de terapeutiske fordele ved syreundertrykkelse. Crit Care Med 2002;30(6), Suppl S351-5.
13. Zed PJ, Loewen PS, Slavik RS, og Marra CA. Metaanalyse af protonpumpehæmmere til behandling af blødende mavesår. Ann Pharmacother 2001;35:1528-34.
15. Pisegna JR. Farmakologi af syreundertrykkelse i hospitalsmiljøet: fokus på protonpumpehæmning. Crit Care Med 2002;30(6) Suppl:S356-61.
16. Labenz J, Peitz U, Leusing C, Tillenburg B, Blum AL, Borsch G. Efficacy of primed infusions with high dose ranitidine and omeprazole to maintain high intragastric pH in patients with peptic ulcer bleeding: a prospective randomized controlled study. Gut 1997;40:36-41.
17. Lin H, Lo W, Lee F, Perng C, Tseng G. A prospective randomized comparative trial showing that omeprazole preventes rebleding in patients with bleeding peptic ulcer after successful endoscopic therapy. Arch Intern Med 1998;158;158:54-8.
18. Netzer P, Gaia C, Sandoz M, Huluk T, Gut A, Halter F, et al. Effekt af gentagen injektion og kontinuerlig infusion af omeprazol og ranitidin på den intragastriske pH-værdi over 72 timer. Am J Gastroenterol 1999;94:351-7.
19. Morgan D. Intravenøse protonpumpehæmmere i forbindelse med kritisk pleje. Crit Care Med 2002;30(6) Suppl:S369-72.
20. Brunner G, Luna P, Hartmann M, Wurst W. Optimizing the intragastric pH as a supportive therapy in upper GI bleeding. Yale J Biol Med 1996;69:225-31.
21. Lau J, Sung J, Lee K, Yung M, Wong S, Wu J, et al. Effekt af intravenøs omeprazol på tilbagevendende blødning efter endoskopisk behandling af blødende mavesår. New Engl J Med 2000;343:310-6.
22. Hasselgren G, Lind T, Lundell L, Aadland E, Efskind P, Falk A, et al. Kontinuerlig intravenøs infusion af omeprazol hos ældre patienter med peptisk ulcusblødning. Scand J Gastroenterol 1997;32:328-33.
24. Cardinal grossister. CCF’s system til vedligeholdelse af lagerbeholdning.
25. CCF’s udvalg for farmaci og terapeutik. IV Pantoprazol-monografi. Formulary and Drug Therapy Guide. Juni 2003.