TEXT

Der anvendes et taltegn (#) ved denne post, fordi cri-du-chat syndrom er en velbeskrevet delvis aneusomi som følge af deletion af den korte arm af kromosom 5. Der er stor sandsynlighed for, at deletion af flere gener er ansvarlig for fænotypen, ligesom der er beviser for, at deletion af genet telomerase reverse transcriptase (TERT; 187270) specifikt er involveret i de fænotypiske ændringer ved cri-du-chat syndromet.

Cri-du-chat syndromet blev første gang beskrevet af Lejeune et al. (1963) som et arveligt medfødt syndrom, der er forbundet med deletion af en del af den korte arm af kromosom 5. Deletionerne kan variere i størrelse fra ekstremt små og kun omfatte bånd 5p15.2 til hele den korte arm. Selv om de fleste deletioner opstår som nye mutationer, skyldes ca. 12 % af dem ubalanceret segregering af translokationer eller rekombination med en pericentrisk inversion hos en af forældrene.

Cri-du-chat syndromet er hos små børn karakteriseret ved mikrocefali, rundt ansigt, hypertelorisme, mikrognathi, epikanthalfolder, lavtsiddende ører, hypotoni og alvorlig psykomotorisk og mental retardering. Et af de mest karakteristiske træk hos nyfødte er et højt, kattelignende skrig, som normalt anses for at være diagnostisk for syndromet (se Overhauser et al., 1994); det karakteristiske kattelignende skrig uden de typiske dysmorfiske og alvorlige udviklingstræk for syndromet er imidlertid blevet fundet hos personer med en deletion begrænset til 5p15.3 (se Overhauser et al., 1994 og Gersh et al., 1995).

Kjaer og Niebuhr (1999) undersøgte profilrøntgenbilleder af kraniet i ansigtet hos 23 patienter med cri-du-chat syndrom indsamlet i Danmark i 1970’erne. Toogtyve patienter havde terminale deletioner af kromosom 5, og 1 patient havde en interstitiel deletion. Kraniegrundvinkel var i de fleste tilfælde reduceret og i ingen tilfælde forøget sammenlignet med aldersrelaterede standarder for normale individer. Misdannelser i knoglekonturerne af sella turcica og clivus opstod hos cri-du-chat-patienter med terminale deletioner. De påpegede, at denne specifikke kraniebasisregion udvikler sig omkring notokorden på det sted, hvorfra den rhombencephale afledte hjernestamme, pons og cerebellum udvikler sig dorsalt, og hvorfra neuronerne til larynx migrerer ventralt. De foreslog, at et kranielt udviklingsfelt, der har sit udspring i notokordet, er involveret i manifestationerne af cri-du-chat-syndromet.

Van Buggenhout et al. (2000) påpegede, at med stigende alder bliver det kliniske billede af cri-du-chat-syndromet mindre markant. De præsenterede 7 patienter med 5p-deletionssyndromet med aldersintervaller fra 16 til 47 år. Nogle af de kliniske karakteristika, som f.eks. langt ansigt, makrostomi og skoliose, blev mere tydelige. Alle patienterne var alvorligt eller dybt mentalt retarderede med undtagelse af en enkelt, som var let retarderet. Det var vanskeligt at stille diagnosen hos nogle af de patienter, som først blev set i en ældre alder. Hos nogle af dem mindede det kraniofaciale udseende om Angelman-syndromet (105830). De fleste patienter havde perioder med destruktiv adfærd, selvlemlæstelse og aggression.

Fang et al. (2008) rapporterede om en kinesisk Han-familie i 3 generationer, hvor 5 medlemmer havde cri-du-chat-syndrom. Proband var en 62-årig kvinde, der præsenterede sig på en psykiatrisk afdeling med raserianfald, selvskader, aggressiv adfærd og psykotiske symptomer, herunder vrangforestillinger om forfølgelse, auditive hallucinationer, selvsving og selvgrineri. Hun havde en blød, høj, kattelignende stemme. Hendes 41-årige datter havde mental retardering og lignende psykotiske træk, hvilket er sjældent for cri-du-chat-syndromet. Hun havde ikke en høj stemme. I modsætning hertil havde de 3 andre berørte mænd mild til moderat mental retardering uden psykotiske symptomer. Alle de berørte personer viste sig at have en 10,5 Mb terminal deletion på kromosom 5p15.2, som blev bekræftet og karakteriseret ved karyotyping, FISH, array CGH og kvantitative PCR-analyser. Det blev konstateret, at ROPN1L-genet (611756) var afbrudt ved brudpunktet. Selv om de berørte familiemedlemmer tilsyneladende delte deletioner af samme størrelse, tydede variationen i mentale symptomer inden for denne familie på, at andre faktorer end størrelsen og placeringen af 5p-deletioner kan ændre den mentale præsentation af patienter med cri-du-chat syndrom. Fang et al. (2008) bemærkede, at familiær forekomst af denne lidelse er sjælden.

Cornish et al. (1999) beskrev en 2-generationsfamilie, hvor 4 medlemmer havde en 5p-deletion. Den 39-årige far havde ingen historie af udviklingsforsinkelse eller ansigtsdysmorfisme, men havde angiveligt et usædvanligt gråd i barndommen. Hans 3 børn blev ved fødslen diagnosticeret med cri-du-chat syndrom på grund af et usædvanligt skrig og lav fødselsvægt. Søskende 1 og 3 i alderen 13 og 6 år gik i almindelig skole, mens søskende 2 i alderen 10 år gik på en skole for let-moderat indlæringsvanskeligheder. Karyotype afslørede en terminal deletion (5p15.3-pter) hos alle 4 familiemedlemmer. FISH-analyse viste, at deletionsbrudpunktet var lokaliseret til 5p15.3. Neuropsykologisk testning i familien afslørede en IQ på fuld skala i det gennemsnitlige område med undtagelse af søskende 2, som havde en lav gennemsnitlig IQ. Undersøgelse af søskende viste nedsat ekspressivt sprog og nedsatte artikulationsfærdigheder. Forfatterne bemærkede, at ekspressiv-receptiv sproglig diskrepans også var blevet rapporteret hos børn med typisk cri-du-chat-syndrom, men i langt højere grad.

Nguyen et al. (2015) gennemgik naturhistoriske data baseret på forældrenes rapporter, der var involveret i 5p Minus Society, en online familiestøttegruppe. Der blev indsamlet data om 286 personer, hvoraf 59% var kvinder. Sundhedsproblemer for personer med 5p- omfattede høretab (8,4 % patienter) og oftalmologiske problemer (46 %). Tidlig intervention viste tidligere opnåelse af udviklingsmæssige milepæle end børn, der ikke havde modtaget intervention.

Klinisk variation

Ladekarl (1968) rapporterede om en patient med træk af cri-du-chat syndrom og Goldenhar syndrom (164210) i forbindelse med en 5q-deletion. Choong et al. (2003) rapporterede om et mandligt spædbarn, født af ikke-konsanguine forældre, som havde kliniske træk af cri-du-chat syndrom og Goldenhar syndrom. Ved fødslen blev det konstateret, at han havde dysmorfiske ansigtstræk, herunder bilaterale præaurikulære tags, roterede ører, epikanthalfolder, en venstre epibulbar lipodermoid og en accessorisk venstre brystvorte. Han havde også høretab og ernæringsvanskeligheder på grund af øsofageal atresi med tracheoøsofageal fistel og hestesko-nyre. Desuden havde han et højt, kattelignende skrig, der var karakteristisk for cri-du-chat-syndromet. Cytogenetisk analyse påviste en terminal deletion af kromosom 5p14, hvilket stemmer overens med cri-du-chat-lokussen. Sammenhængen mellem Goldenhar-syndromet og cri-du-chat-syndromet hos denne patient tyder på, at kromosom 5p14-lokationen kan rumme et gen, der er involveret i Goldenhar-syndromet.

Cri-du-chat-syndromet synes at være et af de mest almindelige menneskelige deletionssyndromer med en forekomst, der varierer mellem 1 ud af 20.000 og 1 ud af 50.000 fødsler (Niebuhr, 1978). Hyppigheden i populationer af dybt retarderede patienter (IQ mindre end 20) er ca. 1 % (Niebuhr, 1978).

Overhauser et al. (1994) analyserede 5p-deletionsbrudpunkterne i 49 individer ved hjælp af somatiske cellehybrider. De anvendte 5p-specifikke DNA-sonder til entydigt at ordne de fleste af de kromosomale brudpunkter, der var til stede, ved hybridisering til somatisk cellehybrid-DNA. Sammenligninger mellem de deletioner, der var til stede hos patienterne, og deres kliniske karakteristika identificerede flere kromosomale regioner, der var involveret i specifikke kliniske karakteristika. En kritisk kromosomal region, der var involveret i det høje skrig, blev kortlagt til proximal 5p15.3 (probe D5S727), mens den kromosomale region, der var involveret i de resterende træk ved syndromet, blev kortlagt til en lille region inden for central 5p15.2 (probe D5S721). Sidstnævnte region blev anslået til at være ca. 2 Mb stor. Deletioner, der ikke omfattede disse to kromosomale regioner, viste forskellige kliniske fænotyper fra alvorlig mental retardering og mikrocefali til en klinisk normal fænotype.

Gersh et al. (1995) undersøgte 4 familier, hvor patienter med 5p-deletioner kun havde det karakteristiske kattelignende skrig, med normal til let forsinket udvikling. Den præcise placering af deletionen i hver familie blev bestemt ved fluorescens in situ hybridisering ved hjælp af lambda-fage og cosmid-kloner. Alle deletionsbrudpunkterne blev kortlagt distalt fra et kromosomalt område, der er involveret i ansigtstræk og alvorlig mental og udviklingsmæssig forsinkelse i cri-du-chat-syndromet. Brudpunkterne var placeret distalt fra 5p15.2-regionen og indikerede over for Gersh et al. (1995), at en anden genetisk komponent i dette sammenhængende gensyndrom er placeret i dette område.

Simmons et al. (1997) isolerede cDNA’er fra det kritiske cri-du-chat-område ved direkte sekventering af et kromosom 5-specifikt cDNA-bibliotek. Et thrombospondin-lignende gen og 3 andre cDNA’er blev betragtet som kandidatgener for cri-du-chat-syndromet med sammenhængende gen-deletion.

Cerruti Mainardi et al. (2001) undersøgte 80 patienter med cri-du-chat syndrom. Toogtres havde en 5p terminal deletion med brudpunkter, der varierede fra p13 til p15.2. Syv patienter havde en 5p interstitiel deletion; 4 havde en de novo translokation, og 3 havde en familiær translokation. Tre havde en de novo 5p-anomali, der involverede 2 omarrangerede cellelinjer, og 1 havde en 5p-deletion som følge af en paternel inversion. Cerruti Mainardi et al. (2001) identificerede en kritisk region ved p15.2 for dysmorfisme og mental retardering og en separat region ved p15.3 for det kattelignende skrig, idet denne region er afgrænset af markørerne ved D5S13 og D5S731. De foreslog også en separat region ved p15.3 for taleforsinkelse. De 62 patienter blev inddelt i 4 grupper efter deletionsstørrelse, og der blev identificeret en signifikant tendens med øget sværhedsgrad af dysmorfisme og udviklingsforsinkelse svarende til øget størrelse af deletionen.

Medina et al. (2000) fastslog, at CTNND2-genet (604275) kortlægger til en specifik region i kromosom 5p15.2, der er involveret i den mentale retarderingfænotype ved cri-du-chat-syndromet. De karakteriserede brudpunkterne hos patienter med 5p terminale deletioner med hensyn til sværhedsgraden af mental retardering og den fysiske placering af CTNND2-genet og fandt en stærk korrelation mellem hemizygot tab af CTNND2 og svær mental retardering. Medina et al. (2000) konkluderede, at disse fund og CTNND2’s egenskaber som et neuronspecifikt protein, der udtrykkes tidligt i udviklingen og er involveret i cellemotilitet, understøttede dets rolle i den mentale retardering ved cri-du-chat-syndromet, når det kun er til stede i 1 kopi.

TERT-genet er lokaliseret til den distale del af kromosom 5p (dvs. 5p15.33) og er den hastighedsbegrænsende komponent for telomeraseaktivitet, som er afgørende for vedligeholdelse af telomerlængden og vedvarende celleproliferation. Zhang et al. (2003) viste, at der var sket en deletion af TERT-allelen hos alle 10 patienter med cri-du-chat-syndromet, som de undersøgte. Induktion af TERT mRNA i prolifererende lymfocytter afledt af 5 ud af 7 patienter var lavere end hos upåvirkede kontrolpersoner. Patientlymfocytterne udviste kortere telomerer end aldersmatchede uberørte individer (P mindre end 0,0001). Der blev observeret en reduktion i den replikative levetid og en høj rate af kromosomfusioner i dyrkede patientfibroblaster. Genoprettelse af telomeraseaktivitet ved ektopisk ekspression af TERT forlængede telomerlængden, øgede populationsfordoblingen og forhindrede end-to-end-fusion af kromosomer. Zhang et al. (2003) foreslog, at haploinsufficiens for telomervedligeholdelse in vivo kan være et genetisk element, der bidrager til de fænotypiske ændringer i cri-du-chat-syndromet.

Perfumo et al. (2000) rapporterede 3 børn med mosaiske 5p-rearrangementer, 2 med en delvis monosomisk cellelinje og en delvis monosomisk/trisomisk cellelinje og 1 med 2 forskellige delvis monosomiske cellelinjer.

Zhang et al. (2005) anvendte array komparativ genomisk hybridisering til at kortlægge DNA-kopieringsnummerændringer hos 94 patienter med cri-du-chat syndrom, som var blevet omhyggeligt evalueret for tilstedeværelsen af det karakteristiske skrig, taleforsinkelse, ansigtsdysmorfologi og niveauet af mental retardering. De fleste personer havde simple deletioner, der involverede 5p; deletionen var terminal i 67 tilfælde og interstitiel i 12 tilfælde. Genotype-fænotype korrelationer lokaliserede regionen forbundet med skriget til 1,5 Mb i distale 5p15.31, mellem BAC’er, der indeholder markørerne D5S2054 og D5S676; taleforsinkelse til 3,2 Mb i 5p15.33-p15.32, mellem BAC’er, der indeholder D5S417 og D5S635; og regionen forbundet med ansigtsdysmorfologi til 2,4 Mb i 5p15.31-p15.2, mellem BAC’er, der indeholder D5S208 og D5S2887. Den mentale retardering var omtrent afhængig af 5p-deletionens størrelse og placering, men der var mange tilfælde, hvor retarderingen var uforholdsmæssigt alvorlig i betragtning af 5p-deletionen. I alle 15 af disse tilfælde, dvs. ca. to tredjedele af de alvorligt retarderede patienter, blev det konstateret, at der ud over 5p-deletionen også fandtes kopianalyseaberrationer. Begrænsning af overvejelserne til patienter med kun 5p-deletioner præciserede virkningen af sådanne deletioner og antydede tilstedeværelsen af 3 regioner, benævnt MR-I, MR-II og MR-III, med forskellig virkning på retardering. Deletioner, der omfatter MR-I, en 1,2 Mb-region, der overlapper den tidligere definerede kritiske cri-du-chat-region, men ikke omfatter MR-II og MR-III, gav en moderat grad af retardering. Deletioner begrænset til MR-II, der ligger lige proximalt for MR-I, gav en mildere grad af retardering, mens deletioner begrænset til den endnu mere proximale MR-III ikke gav nogen synlig fænotype. Den mentale retardering øgedes imidlertid, efterhånden som deletioner, der omfattede MR-I, udvidede sig gradvist ind i MR-II og MR-III, og den mentale retardering blev dybtgående, når alle 3 regioner blev slettet.

Elmakky et al. (2014) rapporterede en familie i 3 generationer med atypisk cri-du-chat syndrom og en ubalanceret translokation mellem kromosom 5 og 15, hvilket resulterede i en deletion af 5,5 Mb af 5p15.33-p15.32. De 5 berørte familiemedlemmer delte flere kliniske træk, herunder kattelignende skrig/høj stemme, mikrocefali, væksthæmning og ansigtsdysmorfisme. Der blev konstateret en mild taleforsinkelse hos de 24 måneder gamle tvillinger. Der blev ikke fundet nogen intellektuel funktionsnedsættelse hos de andre familiemedlemmer (ældre søskende, far og faderlig bedstemor). Cytogenetisk analyse afslørede et afledt kromosom 5 med en helarmstranslokation af kromosom 15. Whole-genome array CGH fandt en terminal deletion på 5,5 Mb. Bekræftelsesanalyse ved locus-specifik FISH afslørede fraværet af det subtelomeriske 5p-signal. Elmakky et al. (2014) bekræftede den taleforsinkelsesregion, der tidligere var rapporteret af Zhang et al. (2005).

South et al. (2006) rapporterede et barn med cri-du-chat syndrom og en terminal deletion 5p14.3, som mikrosatellitanalyse bekræftede, at den var arvet fra moderen. FISH-analyse identificerede en paracentrisk inversion, inv(5)(p13.3p15.3), hos moderen. South et al. (2006) bemærkede, at dette var et usædvanligt tilfælde, fordi paracentriske inversionsbærere normalt ikke får levendefødte børn, da rekombination forudsiges at resultere i ustabile kromosomer, der er embryonalt dødelige. South et al. (2006) foreslog en mekanisme, der involverer dicentrisk kromosomdannelse med efterfølgende brud og telomerheling under meiose for at forklare resultaterne i dette tilfælde.