Nitrosaminforureninger blev i fokus for myndighederne i juli 2018, da de annoncerede en tilbagekaldelse af lægemidler med angiotensin II-receptorblokkere (ARB), kendt som “sartaner”, på grund af tilstedeværelsen af en urenhed, N-nitrosodimethylamin (NDMA). Valsartan og Losartan er de værst ramte, og flere partier af disse produkter er blevet tilbagekaldt.

Siden da er flere tilfælde af lægemiddelstof- og lægemiddelproduktpartier, der er forurenet med nitrosaminer, blevet kendt. I USA blev der foretaget en tilbagekaldelse af lægemidler, der indeholdt lægemiddelstoffet ranitidin, en histamin H2-receptorblokker. Disse produkter er også ved at blive gennemgået af EMA, som har opfordret producenterne til at teste lægemidler, der indeholder pioglitazon, et insulinsensibiliserende stof, samt metformin, der findes i diabetesmedicin. Flere nationale myndigheder i Canada, Schweiz og Singapore er ved at foretage tilbagekaldelser og yderligere undersøgelser.

Hvad er nitrosaminer?

Nitrosaminer er en familie af kræftfremkaldende urenheder, der dannes ved reaktion af sekundære aminer, amider, carbamater, derivater af urinstof med nitrit eller andre nitrogenholdige stoffer med nitrogenet i +3-tilstand.

Nitrosaminer er i ICH M7(R1)-retningslinjen klassificeret som klasse 1-forureninger, “kendte mutagene kræftfremkaldende stoffer”, på grundlag af data om både gnaverkarcinogenicitet og mutagenicitet. De er af Det Internationale Agentur for Kræftforskning (IARC) kategoriseret som 2A – sandsynlige kræftfremkaldende stoffer baseret på data om en række undersøgte arter.

Det er kendt, at nitrosaminer, der findes i Sartans, kan dannes under produktionen af Sartans, der indeholder en specifik ringstruktur kendt som tetrazolring, under visse betingelser, og når der anvendes visse opløsningsmidler, reagenser og andre råmaterialer. Desuden er det muligt, at der kan forekomme urenheder i nogle produkter på grund af forurenet udstyr eller reagenser, der anvendes i fremstillingsprocessen.

Hvilke er de i øjeblikket identificerede grundlæggende årsager til tilstedeværelsen af nitrosaminer for alle produkter?

• Anvendelse af natriumnitrit (NaNO2) eller andre nitroserende stoffer.
• Anvendelse af forurenede råmaterialer i API-fremstillingsprocessen (f.eks.f.eks. opløsningsmidler, reagenser og katalysatorer).
• Anvendelse af genvundne materialer (f.eks. opløsningsmidler, reagenser og katalysatorer).
• Anvendelse af forurenede udgangsmaterialer og mellemprodukter ved nitrosamin.
• Krydsforurening som følge af forskellige processer, der kører på samme linje.
• Degradationsprocesser af udgangsmaterialer, mellemprodukter og lægemiddelstoffer. Dette kan potentielt også forekomme under formulering eller opbevaring af det færdige produkt.
• Brug af visse emballagematerialer.

Nye testkrav

Det er bydende nødvendigt, at fabrikanterne forstår den mulige kilde til nitrosamindannelse i deres fremstillingsproces og tilføjer passende kontrolforanstaltninger for at reducere muligheden for dannelse af disse kræftfremkaldende urenheder.

Lægemiddelindustrien er nødt til at se ud over det indlysende og forstå, at kvaliteten af reagenser og opløsningsmidler, selv dem, der anvendes relativt opstrøms i fremstillingsprocessen, er afgørende for at sikre kvaliteten af det endelige lægemiddelstof.

Siden september 2019 står alle indehavere af markedsføringstilladelser (MAH) for humanmedicinske lægemidler i EU over for et nyt krav om at gennemgå deres lægemidler for mulig forekomst af nitrosaminer. Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har sendt en meddelelse, til indehavere af markedsføringstilladelser om at gennemgå deres humanmedicinske lægemidler, der indeholder kemisk syntetiserede API’er, med hensyn til den potentielle risiko for at indeholde nitrosaminforureninger inden april 2020, herunder:

• Trin 1: Risikovurdering
  MAH’er bør foretage en risikovurdering af deres lægemidler, der indeholder kemisk syntetiserede API’er.
• Trin 2: Bekræftelsestestning
  Bekræftelsestestning bør udføres ved hjælp af passende validerede og følsomme metoder i MAH’er bør straks underrette de kompetente myndigheder, hvis testene bekræfter tilstedeværelsen af en nitrosaminforurening, uanset den påviste mængde.
• Trin 3: Ændringer af markedsføringstilladelsen
  MAH’er bør rettidigt ansøge om en ændring for at indføre eventuelle nødvendige ændringer, f.eks. en ændring af fremstillingsprocessen eller ændringer af produktspecifikationerne.

Andre myndigheder startede en tilsvarende tilgang, e.f.eks. Health Canada, TGA (Australien), Swissmedic.

Nye grænseværdier

De regulerende myndigheder fastsætter foreløbige grænseværdier baseret på det maksimale daglige indtag.

Grænseværdierne vil blive sænket i fremtiden med forventning om, at producenterne vil sikre næsten fuldstændig fravær af nitrosaminforureninger. For eksempel er der med sartan en overgangsperiode på to år (slutter 04/2021), hvorefter grænseværdierne skal være 0,03 ppm.

Hvorfor vælge Eurofins BioPharma Product Testing?

Analyse af nitrosaminer kan være en udfordring. Ultra-lavt niveau af disse urenheder skal kvantificeres i forskellige og komplekse matricer. De udviklede metoder skal derefter valideres for at overholde GMP-kravene.

• Eurofins er udstyret med alt det nødvendige udstyr til at overholde disse grænser, herunder LC MSMS- og GC MSMS-systemer.
• Eurofins har erfaring med nitrosamintestning, herunder validering af metoder til sartaner og ranitidin samt screeningtestmetoder.
• Eurofins kan yde både toksikologisk og analytisk støtte til risikovurdering.
• Eurofins er et netværk af laboratorier med stor kapacitet på flere steder globalt.
• Alle Eurofins BPT-laboratorier udfører denne testning under GMP-krav.

Vores laboratorier er specialiseret i metodeudvikling og validering af meget følsomme og specifikke metoder til vurdering af kræftfremkaldende eller genotoksiske urenheder i lægemiddelprodukter. Vi står jævnligt over for udfordringerne med lave detektionsniveauer, vanskelige matricer og identifikation af ukendte urenheder under den farmaceutiske metodeudviklingsproces.

Ud over erfarne farmaceutiske urenhedsanalyser kan vi støtte MAH med toksikologiske risikovurderinger. Vores erfarne toksikologer udfører risikovurderinger for at adressere ekstraherbare & udvaskningsstoffer, elementære urenheder (ICH Q3D).

Vores erfaringer:

Eurofins BioPharma Product Testing har allerede hjulpet mange kunder med at opfylde dette rettidige nye krav med GMP-kompatible tjenester, herunder:

Sartaner

• Validering af metoder til sartan DS, med lavest mulige LOD/LOQ.

Ranitidin/Metformin

• Validering af metoder til DS og DP, med LOD/LOQ < Midlertidig grænse
• Limittest til produktscreening

Non Sartans Drug: (humanmedicinske lægemidler indeholdende kemisk syntetiserede aktive farmaceutiske bestanddele)

• Risikovurdering og ekspertstøttetjenester (kemi og toksikologi)
• Screeningmetoder til støtte for risikovurdering (på hver matrix DS og/eller DP)
• Bekræftede testmetoder udført ved hjælp af passende validerede og følsomme metoder.

1U.S. Food and Drug Administration; “FDA updates on angiotensin II receptor blocker (ARB) recalls including valsartan, losartan and irbesartan”;; https://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm613916.htm; opdateret pr. 13. november 2019.
2International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use; “ICH Harmonised Guideline – Assessment And Control Of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk, M7(R1)”; 31. marts 2017, http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Multidisciplinary/M7/M7_R1_Addendum_Step_4_2017_0331.pdf
3International Agency for Research on Cancer; “IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans: Smokeless Tobacco and Some Tobacco-specific N-Nitrosamines”; Volume 89, 2007, https://monographs.iarc.fr/iarc-monographs-on-the-evaluation-of-carcinogenic-risks-to-humans-32/
4Information om nitrosaminer til indehavere af markedsføringstilladelser (EMA/189634/2019) Spørgsmål og svar om “Information om nitrosaminer til indehavere af markedsføringstilladelser” (EMA/CHMP/428592/2019 Rev. 1)