FORANSTALTNINGER
Alment
Elektrolytforstyrrelser og BUN-stigninger
Bestemmelse af serumelektrolytter for at påvise mulig elektrolytforstyrrelse bør udføres med passende intervaller.
Patienterne skal observeres for kliniske tegn på væske- eller elektrolytubalance: dvs, hyponatriæmi, hypokloremisk alkalose og hypokaliæmi. Serum- og urinelektrolytbestemmelser er særligt vigtige, når patienten kaster overdrevent meget op eller modtager parenterale væsker. Advarselstegn eller symptomer på væske- og elektrolytforstyrrelser, uanset årsag, omfatter mundtørhed, tørst, svaghed, sløvhed, døsighed, rastløshed, forvirring, kramper, muskelsmerter eller kramper, muskeltræthed, hypotension, oliguri, takykardi og gastrointestinale forstyrrelser såsom kvalme og opkastninger.
Hyponatriæmi og hypokloræmi kan forekomme under brug af thiazider og andre diuretika. Et eventuelt kloridunderskud under thiazidbehandling er generelt mildt og kan mindskes af amilorid HCl-komponenten i MODURETIC (amilorid og hydrochlorthiazid) . Hypokloræmi kræver normalt ikke specifik behandling, undtagen under ekstraordinære omstændigheder (som ved leversygdom eller nyresygdom). Fortyndingshyponatriæmi kan forekomme hos ødematøse patienter i varmt vejr; passende behandling er vandrestriktion snarere end administration af salt, undtagen i sjældne tilfælde, hvor hyponatriæmi er livstruende. Ved egentlig saltdepletion er passende erstatning den rette behandling at vælge.
Hypokaliæmi kan udvikles under thiazidbehandling, især ved hurtig diurese, ved svær cirrose, ved samtidig brug af kortikosteroider eller ACTH eller efter langvarig behandling. Dette forhindres dog normalt af amilorid HCl-komponenten i MODURETIC (amilorid og hydrochlorthiazid) .
Interferens med tilstrækkelig oral elektrolytindtagelse vil også bidrage til hypokaliæmi. Hypokaliæmi kan forårsage hjerterytmeforstyrrelser og kan også sensibilisere eller overdrive hjertets reaktion på de toksiske virkninger af digitalis (f.eks. øget ventrikulær irritabilitet).
Thiazider har vist sig at øge urinudskillelsen af magnesium; dette kan resultere i hypomagnesiæmi. Amilorid HCl, en komponent i MODURETIC (amilorid og hydrochlorthiazid) , har vist sig at mindske den øgede urinudskillelse af magnesium, som forekommer, når et thiazid eller loopdiuretikum anvendes alene.
Stigninger i BUN-niveauet er blevet rapporteret med amilorid HCl og med hydrochlorthiazid. Disse stigninger har normalt været ledsaget af kraftig væskeudskillelse, især når diuretikabehandling blev anvendt til alvorligt syge patienter, såsom patienter med levercirrhose med ascites og metabolisk alkalose eller patienter med resistent ødem. Når MODURETIC (amilorid og hydrochlorthiazid) gives til sådanne patienter, er det derfor vigtigt at foretage omhyggelig overvågning af serumelektrolyt- og BUN-niveauerne. Hos patienter med forud eksisterende alvorlig leversygdom er der rapporteret om hepatisk encephalopati, manifesteret ved rystelser, forvirring og koma, og øget gulsot, i forbindelse med diuretikabehandling, herunder amilorid HCl og hydrochlorthiazid.
Hos patienter med nyresygdom kan diuretika fremskynde azotæmi. Kumulative virkninger af komponenterne i MODURETIC (amilorid og hydrochlorthiazid) kan udvikle sig hos patienter med nedsat nyrefunktion. Hvis nedsat nyrefunktion bliver tydelig, skal MODURETIC seponeres (se KONTRAINDIKATIONER og ADVARSEL).
Karcinogenicitet, mutagenicitet, forringet fertilitet
Langtidsundersøgelser på dyr er ikke blevet udført for at vurdere virkningerne på fertilitet, mutagenicitet eller det karcinogene potentiale af MODURETIC (amilorid og hydrochlorthiazid) .
Amilorid HCl
Der var ingen tegn på en tumorigen effekt, da amilorid HCl blev administreret i 92 uger til mus i doser på op til 10 mg/kg/dag (25 gange den maksimale daglige dosis til mennesker). Amilorid HCl er også blevet administreret i 104 uger til han- og hunrotter i doser på op til 6 og 8 mg/kg/dag (henholdsvis 15 og 20 gange den maksimale daglige dosis for mennesker) og viste ingen tegn på carcinogenicitet.
Amilorid HCl var uden mutagen aktivitet i forskellige stammer af Salmonella typhimurium med eller uden et mikrosomalt aktiveringssystem i pattedyrslever (Ames-test).
Hydrochlorothiazid
Toårige fodringsundersøgelser på mus og rotter udført i regi af National Toxicology Program (NTP) afdækkede ingen tegn på et kræftfremkaldende potentiale af hydrochlorthiazid hos hunmus (ved doser på op til ca. 600 mg/kg/dag) eller hos han- og hunrotter (ved doser på op til ca. 100 mg/kg/dag). NTP fandt imidlertid tvetydige beviser for hepatocarcinogenicitet hos hanmus.
Hydrochlorothiazid var ikke genotoksisk in vitro i Ames mutagenicitetsassayet af Salmonella typhimurium-stammerne TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 og TA 1538 og i Chinese Hamster Ovary (CHO)-test for kromosomale aberrationer, eller in vivo i forsøg med kimcellekromosomer fra musekimceller, kromosomer fra kinesisk hamsterknoglemarv og Drosophila’s kønsrelaterede recessive letale trækgen. Der blev kun opnået positive testresultater i in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (klastogenicitet) og i Mouse Lymphoma Cell (mutagenicitet) assays med koncentrationer af hydrochlorthiazid fra 43 til 1300 ug/mL og i Aspergillus nidulans non-disjunction assayet ved en uspecificeret koncentration.
Hydrochlorothiazid havde ingen skadelige virkninger på fertiliteten hos mus og rotter af begge køn i undersøgelser, hvor disse arter via kosten blev udsat for doser på henholdsvis op til 100 og 4 mg/kg før befrugtning og under hele drægtigheden.
Graviditet
Graviditetskategori B
Der er udført teratogenicitetsundersøgelser med kombinationer af amilorid HCl og hydrochlorthiazid i kaniner og mus i doser op til 25 gange den forventede maksimale daglige dosis for mennesker, og de har ikke vist tegn på skade på fosteret. Der var ingen tegn på nedsat fertilitet hos rotter ved doseringsniveauer på op til 25 gange den forventede maksimale daglige dosis for mennesker. En perinatal og postnatal undersøgelse på rotter viste en reduktion i moderens vægtøgning under og efter drægtigheden ved en daglig dosis på 25 gange den forventede maksimale daglige dosis for mennesker. Kropsvægten af levende hvalpe ved fødslen og ved fravænning var også reduceret ved dette dosisniveau. Der findes ingen tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser på gravide kvinder. Da undersøgelser af dyrs reproduktion ikke altid er forudsigelige for reaktioner hos mennesker, og på grund af de data, der er anført nedenfor med de enkelte komponenter, bør dette lægemiddel kun anvendes under graviditet, hvis det er klart nødvendigt.
Amilorid HCl
Teratogenicitetsundersøgelser med amilorid HCl i kaniner og mus, der fik henholdsvis 20 og 25 gange den maksimale dosis til mennesker, viste ingen tegn på skade på fosteret, selv om undersøgelser viste, at stoffet passerede placenta i beskedne mængder. Reproduktionsundersøgelser på rotter ved 20 gange den forventede maksimale daglige dosis for mennesker viste ingen tegn på nedsat fertilitet. Ved ca. 5 gange eller mere den forventede maksimale daglige dosis for mennesker blev der set en vis toksicitet hos voksne rotter og kaniner, og der blev konstateret et fald i rotteungernes vækst og overlevelse.
Hydrochlorothiazid
Teratogene virkninger: Undersøgelser, hvor hydrochlorthiazid blev administreret oralt til drægtige mus og rotter i deres respektive perioder med større organogenese i doser på op til henholdsvis 3000 og 1000 mg hydrochlorthiazid/kg, gav ingen tegn på skade på fosteret. Der findes imidlertid ingen tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser hos gravide kvinder.
Nonteratogene virkninger: Thiazider krydser placentabarrieren og forekommer i navleblod. Der er risiko for foster- eller neonatal gulsot, trombocytopeni og muligvis andre bivirkninger, som er forekommet hos voksne.
Sygeplejersker
Studier på rotter har vist, at amilorid udskilles i mælk i højere koncentrationer end dem, der findes i blodet, men det vides ikke, om amilorid HCl udskilles i menneskemælk. Thiazider forekommer dog i modermælk. På grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos ammende spædbørn skal der træffes en beslutning om, hvorvidt amningen skal afbrydes eller om lægemidlet skal seponeres, idet der tages hensyn til lægemidlets betydning for moderen.
Pædiatrisk brug
Sikkerheden og effektiviteten hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt.
Geriatrisk brug
Kliniske undersøgelser af MODURETIC (amilorid og hydrochlorthiazid) omfattede ikke et tilstrækkeligt antal forsøgspersoner på 65 år og derover til at afgøre, om de reagerer anderledes end yngre forsøgspersoner. Andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i respons mellem ældre og yngre patienter. Generelt bør dosisvalg til en ældre patient være forsigtigt og normalt starte i den lave ende af doseringsområdet, hvilket afspejler den større hyppighed af nedsat lever-, nyre- eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelbehandling.
Dette lægemiddel er kendt for at blive udskilt i væsentlig grad af nyrerne, og risikoen for toksiske reaktioner på dette lægemiddel kan være større hos patienter med nedsat nyrefunktion. Da ældre patienter er mere tilbøjelige til at have nedsat nyrefunktion, skal man være forsigtig med dosisvalg, og det kan være nyttigt at overvåge nyrefunktionen. (Se KONTRAINDIKATIONER, Nedsat nyrefunktion.)