Biosyntese og virkning af binyrebarkhormoner
Mineralokortikoider er binyrebarksteroider, der har deres vigtigste virkninger på epitelcellernes iontransport, hvilket resulterer i et tab af kalium og bevarelse af natrium. Det mest potente og vigtige naturligt forekommende mineralokortikoid er aldosteron. De enzymatisk kontrollerede elektrolyt-“pumper” i epitelcellerne i nyretubuli og svedkirtler reagerer på mineralokortikoider ved at bevare natrium og klorid og ved at udskille kalium. I pattedyrs nefrons distale tubulus convoluted tubulus findes der en kationbyttemekanisme til resorption af natrium fra det glomerulære filtrat og udskillelse af kalium i lumen. Disse reaktioner fremskyndes af mineralokortikoider og foregår langsommere i deres fravær. Manglende sekretion af mineralokortikoider (som f.eks. ved idiopatisk binyrebarkhindeatrofi hos hunde) kan resultere i en dødelig tilbageholdelse af kalium og tab af natrium.
Glukokortikoidhormoner, der udskilles af binyrebarkhindebarken, er involveret i den intermediære metabolisme af glukose. Cortisol og mindre mængder kortikosteron er de vigtigste naturligt forekommende glukokortikoider, der udskilles af binyrerne hos husdyr. Generelt resulterer glukokortikoidernes virkning på kulhydrat-, protein- og lipidmetabolismen i en sparsom udnyttelse af glukose og en tendens til hyperglykæmi og øget glukoseproduktion. De akutte virkninger af glukokortikoiderne ses 15-30 minutter før de kompenserende virkninger af insulin bliver fremtrædende. Der er et fald i glukoseoptagelsen i fedtvæv, hud, fibroblaster og lymfoidt væv, som kort efterfølges af øget katabolisme i disse væv og muskler. Dette giver aminosyrer til glukoneogenese, som hovedsageligt øges i leveren. Desuden nedsætter glukokortikoiderne lipogenese og øger lipolysen i fedtvævet, hvilket resulterer i frigivelse af glycerol og frie fedtsyrer.
Glukokortikoider fungerer også til at undertrykke inflammatoriske og immunologiske reaktioner og derved dæmpe den tilknyttede vævsdestruktion og fibroplasi. Under påvirkning af høje niveauer af glukokortikoider sker der imidlertid en forøgelse af spredningen af infektioner og en nedsat modstandsdygtighed over for en række bakterie-, virus- og svampesygdomme. Glukokortikoider kan forringe det immunologiske respons på alle stadier fra den indledende interaktion og behandling af antigener gennem induktion og proliferation af immunkompetente lymfocytter og efterfølgende antistofproduktion. Hæmning af en række lymfoide cellefunktioner ved hjælp af glukokortikoider udgør en del af grundlaget for undertrykkelse af det immunologiske respons.
Glukokortikoider mindsker også den indledende inflammatoriske reaktion og dens klassiske manifestationer i form af varme, hævelse og smerte. Graden af hyperæmi, ekstravasation, cellulær migration og infiltration på skadestedet mindskes. Især er glukokortikoiders virkninger på de vaskulære reaktioner i form af øget permeabilitet, diapedesis og ekstravasation af særlig betydning. Kapillærblodgennemstrømningen er nedsat, og der er mindre endothelial hævelse. Desuden hæmmes en række fagocytiske mekanismer af glukokortikoider, og clearance af partikulære stoffer fra blodet og lymfen er nedsat. Ophobningen af opslugte antigener i makrofager hænger sandsynligvis sammen med den øgede stabilitet af lysosomale membraner forårsaget af glukokortikoider. Der er en nedsat kapacitet hos lysosomerne til at interagere med fagocyteret materiale og frigive hydrolytiske enzymer.
Glukokortikoider udøver en negativ effekt på sårheling. Hunde, der modtager høje terapeutiske niveauer af binyrebarkekortikosteroider, eller dyrepatienter med hyperadrenokorticisme kan få sårdehiscens efter operation. Den involverede grundmekanisme er hæmning af fibroblastproliferation og kollagensyntese, hvilket fører til et fald i arvævsdannelse.
Sekretion af binyrebarkhormoner af celler i zona reticularis forekommer under normale forhold, men i meget små mængder, der sandsynligvis er af mindre fysiologisk betydning. Sekretoriske celler i den indre zone af cortex syntetiserer progesteron, østrogener og androgener. Under patologiske forhold kan der sjældent forekomme overdreven sekretion af binyrebarkagtige kønsteroider i forbindelse med en adrenokortikal neoplasme. De kliniske manifestationer af virilisme, tidlig seksuel udvikling eller feminisering afhænger af, hvilket steroid der udskilles i overskud, patientens køn og alderen for udbruddet.
Renin-angiotensinsystemet er den vigtigste regulator af aldosteronproduktionen fra zona glomerulosa i binyrebarkhindebarken. Renin er et enzym, der udskilles i kredsløbet af cellerne i det juxtaglomerulære apparat i nyren. Det virker til at spalte plasmaglobulinet angiotensinogen for at danne angiotensin I. Dette dekapeptid hydrolyseres yderligere til angiotensin II af et konverterende enzym. Angiotensin II er både en potent vasokonstriktor og et trofisk hormon for zona glomerulosa i binyrebarken, hvilket resulterer i syntese og sekretion af aldosteron. Det er et meget labilt peptid, der hurtigt inaktiveres i plasma og væv af angiotensinaser.
En række faktorer regulerer reninsekretionen i nyrerne. Den “korte sløjfe” af negativ feedback-kontrol er den direkte hæmning, der udøves af cirkulerende angiotensin II. Den “lange sløjfe” udøves af en indirekte feedback-hæmning af aldosteron på reninsekretionen. Reninfrigivelsen og i sidste ende aldosteronsekretionen øges ved forhold, der kompromitterer blodgennemstrømningen og trykket til nyrerne, alvorlig dehydrering, der resulterer i nedsat intravaskulært blodvolumen, og natriumdepletion.
Adrenocorticotropin (ACTH), der udskilles af adenohypofysen, er den vigtigste regulator af binyrebarkagens vækst og sekretoriske aktivitet, især af celler i zonae fasciculata og reticularis. Binyrebarken udskiller kun fysiologiske mængder af cortisol som reaktion på ACTH-stimulering. Zona glomerulosa (og dens sekretion af aldosteron) reagerer på ACTH, men på et lavere niveau sammenlignet med zonae fasciculata og reticularis. ACTH udøver sin virkning på målcellerne gennem melanocortin 2-receptoren og efterfølgende aktivering af adenylylcyklase og dannelse af den intracellulære mediator, 3′,5′-adenosinmonofosfat (cyklisk AMP). Cyklisk AMP stimulerer visse nøgleenzymer (f.eks. proteinkinaser) for at igangsætte de biokemiske hændelser, der fører til biosyntesen af kortikosteroidhormoner.
Kontrollen af adenohypofysens udskillelse af ACTH styres af hypothalamus hovedsagelig gennem udskillelse af corticotropin-frigivende hormon (CRH). Dette peptid udskilles af neuroner i hypothalamus i kapillærer, der danner det hypothalamisk-hypofyseportalsystem og transporterer CRH til corticotroferne i hypofysen. CRH virker ved at stimulere cAMP-dannelsen i ACTH-secernende celler, hvilket resulterer i en hurtig frigivelse af præformede sekretoriske granula indeholdende ACTH. Arginin-vasopressin produceret i neuroner i hypothalamus kan også spille en rolle i reguleringen af sekretionen af ACTH hos nogle arter.
Negativ feedback-kontrol af ACTH-sekretionen udøves primært af det cirkulerende niveau af cortisol, der virker på sekretoriske celler i hypothalamus og adenohypofysen. Når plasmakortisolniveauet er forhøjet ud over det normale fysiologiske område (som det sker efter eksogen indgift eller ved en kortisolproducerende binyretumor), undertrykkes ACTH-sekretionen, sekretoriske celler i zonae fasciculata og reticularis nedsætter hastigheden af syntese og frigivelse af kortikosteroidhormoner, og binyrebarken undergår trofisk atrofi. Omvendt sker der, når kortisolniveauet er subnormalt, en øget frigivelse af ACTH fra hypofysen i et forsøg på at øge kortisolsekretionen og bringe blodniveauet tilbage til det normale niveau.