Diskussion
Lymfekar spiller en central rolle i opretholdelsen af den interstitielle væskebalance. Udviklingen af det menneskelige lymfekarsystem begynder i den sjette til syvende uge af det embryonale liv, dvs. næsten en måned efter udviklingen af de første blodkar. Angiogenese og lymfangiogenese reguleres nøje af vækstfaktorer og intercellulære og celle-ECM-signalmekanismer. Endothelcellernes skæbne bestemmes på den anden side af et stort antal forskellige signaler, hvoraf nogle samtidig transduceres af talrige ligand-tyrosinkinase-receptorsystemer som VEGF-, angiopoietin-, PDGF- og TGF-β-familierne (23).
Lymphødem er karakteriseret ved en kronisk invaliderende hævelse af ekstremiteterne forårsaget af en stigning i den interstitielle proteinrige væske, hvilket efterfølgende resulterer i utilstrækkelig lymfetransport og -drænage (15, 20, 24). De fleste patienter med lymfødem kan diagnosticeres ved grundig anamneseoptagelse, fysisk undersøgelse og ultralyd. Lymfvisualisering kan være indiceret for at bekræfte diagnosen. Isotopisk lymfoscintigrafi betragtes generelt som guldstandard til diagnosticering af lymfødem, da proceduren er minimalt invasiv, let at udføre og uskadelig for det lymfatiske endothel (24, 25). Fluorescensmikrolymphografi er en praktisk talt atraumatisk teknik, der anvendes til at visualisere det overfladiske hudnetværk af initiale lymfekar gennem den intakte hud hos mennesker og kan også måle det mikrolymfatiske tryk og hastigheden (26). Direkte lymfografi er afgørende for at give flere anatomiske detaljer (24). CT-billeddannelse har vist sig at være meget følsom (97 %) og specifik (100 %). Selv om MRI er dyrere, giver den større detaljeringsgrad af lymfatisk arkitektur og giver ingen strålingseksponering.
Der er to hovedkategorier af lymfødem: primær (idiopatisk) og sekundær (erhvervet), sidstnævnte med en kendt patogen ændring (20). I det primære lymfødem, som enten kan være isoleret eller i forbindelse med andre kliniske problemer samt være en del af et defineret syndrom, kan lymfekarrene være enten hypoplastiske eller hyperplastiske, men er ikke funktionelle. Ved alle typer lymfødem er der unormal ophobning af interstitiel proteinrig væske forårsaget af en medfødt misdannelse (primært lymfødem) eller som følge af lymfeblokering eller afbrydelse (sekundært lymfødem) af lymfekarrene (22-24). Da vores patient havde et medfødt lymfødem, blev der stillet diagnosen primært lymfødem.
I vores patient blev der identificeret en c.3109G>C-mutation i exon 23 af FLT4-genet. Dette er en kendt mutation, som erstatter en asparaginsyre med en histidin på aminosyreposition 1037 i det resulterende protein (p.D1037H), der er placeret i TK-domænet II af receptoren. Denne mutation er også blevet beskrevet i en anden familie (18), og en familie med en anden substitution af samme aminosyre er også blevet beskrevet (18).
Både forældre til vores proband var fænotypisk normale og manglede lymfødem. Ikke desto mindre var c.3109G>C-mutationen også til stede hos probandens far. Ufuldstændig penetrering eller tidlig opløsning af ødemet i det første leveår, der fører til tilsyneladende asymptomatiske patienter, er tidligere blevet beskrevet (8, 9).
Sammenfattende rapporterer vi her identifikation af en c.3109G>C-mutation i exon 23 af FLT4-genet hos en patient med klinisk diagnose af Milroys sygdom og hans asymptomatiske far. Der er tale om en kendt mutation, som erstatter en asparaginsyre med en histidin på aminosyreposition 1037 i det resulterende protein (p.Asp1037His). Litteraturen indeholder data om det genetiske grundlag, patogenese, klinisk variabilitet og langtidskomplikationer ved Milroys sygdom. En grundig genetisk klinisk evaluering og molekylær undersøgelse bidrager til at give forældre til et ramt barn den rette rådgivning. Den optimale behandling af patienterne kræver et samarbejde mellem genetikere, neonatologer, pædiatere, dermatologer og kirurger med kendskab til og viden om det brede spektrum af Milroys sygdom.