Cross begyndte sin tv-karriere i 1984 i sæbeoperaen The Edge of Night, hvor hun spillede den tilbagevendende rolle som Liz Correll. Derefter flyttede hun fra New York til Los Angeles og fik snart roller i tv-film som The Last Days of Frank and Jesse James, hvor hun spillede sammen med Johnny Cash og Kris Kristofferson. I 1986 blev hun medvirkende i ABC-sæbeoperaen One Life to Live, hvor hun spillede rollen som Kate Sanders indtil 1987. Derefter fulgte hun med gæstespillerroller i primetime-serier som Who’s the Boss?, Quantum Leap, Knots Landing og Cheers.

I 1992 fik Cross rollen som Dr. Kimberly Shaw i Fox primetime-sæbeoperaen Melrose Place. Hun forlod den i den femte sæson. Hun medvirkede også i episoder af sitcoms, såsom Seinfeld, Boy Meets World, Ally McBeal, Spin City og The King of Queens. Hendes dramatiske roller omfatter optrædener i CSI, Strong Medicine, Profiler og Touched by an Angel. Hun har bl.a. medvirket i de uafhængige film Bad Influence (1990), Always Say Goodbye (1996), Just Peck (2009) og Bringing Up Bobby (2011). I 2003 var Cross med i en sæson som Linda Abbott i WB’s serie Everwood.

I 2004 spillede Cross hovedrollen som Bree Van de Kamp i Desperate Housewives. Serien var det store hit i tv-sæsonen 2004-05, og Cross blev nomineret til flere priser for sin rolle, herunder en Emmy Award, tre Golden Globe Awards og fem Screen Actors Guild Awards (hun vandt to med castet). Hun modtog også en Satellite Award for sin præstation i seriens anden sæson. Serien kørte i otte sæsoner, indtil den sluttede i 2012. I 2014, efter to års pause, medvirkede Cross som hovedpersonens mor i den mislykkede Fox-komediepilotserie Fatrick, der ikke blev en succes. I 2015 medvirkede Cross som gæstestjerne i et afsnit af Law & Order: Special Victims Unit og sluttede sig senere til castet af ABC-thrillerserien Quantico, hvor hun spillede den tilbagevendende rolle som præsident Claire Haas, en tidligere demokratisk vicepræsidentkandidat.