Abstract

Objektiv. At foretage en systematisk gennemgang og metaanalyse af undersøgelser, der vurderer maligne transformationsrater (MTR) af oral epithelial dysplasi. Materialer og metoder. Denne gennemgang blev planlagt og udført i overensstemmelse med retningslinjerne for metaanalyse af observationelle undersøgelser i epidemiologi (MOOSE). PubMed, EMBASE, Google Scholar og Cochrane-databaser blev screenet for at identificere observationsstudier. Kvalitetsvurderinger blev gennemført af to reviewere uafhængigt af hinanden ved hjælp af Quality Assessment Tool for Observational Cohort and Cross-Sectional Studies (kvalitetsvurderingsværktøjet for observationelle kohorte- og tværsnitsundersøgelser). Den sammenlagte maligne transformationsrate (MTR) i personår, subgruppe-, følsomheds- og publikationsbiasanalyse blev beregnet ved hjælp af STATA 13.0 og Comprehensive Meta-Analysis software. Resultater. Seksten observationelle kohortestudier blev identificeret med i alt 3708 deltagere fra Asien, Nordamerika og Europa. Analysen viste en MTR på 10,5 % (pooled-MTR: 10,5, 95 % CI: 3,7 til 17,3; fixed effect model, %; -værdi = 2,389; ) blandt patienter med histologisk bekræftet oral epitheliedysplasi under langtidsopfølgning. Der blev set højere MTR i personår blandt de alvorlige dysplastiske tilfælde (pooled-MTR: 14,4 %, 95 % CI: 5,3 % til 23,5 %), undersøgelser offentliggjort i Europa (pooled-MTR: 12,6 %, 95 % CI: 8,0 % til 24,3 %) og retrospektive undersøgelser (pooled-MTR: 11,0 %, 95 % CI: 2,2 % til 19,9 %). Konklusion. Disse undersøgelser viser, at oral epitheldysplasi har en betydelig høj transformationsrate til kræft.

1. Indledning

Mundkræft er en potentielt dødelig sygdom, der påvirker mundhulen (munden) eller oropharynx (den del af halsen, der ligger bag i munden) . Kræft i mundhulen er blandt de mest udbredte kræftformer på verdensplan . I USA forventes det, at ca. 42 440 personer vil blive diagnosticeret med mundhulekræft i 2014, hvoraf 8390 ikke vil være i live om fem år . Faktisk er den også blevet klassificeret som den sjette hyppigste førende dødsårsag for kræft på verdensplan. Selv om mundhulen er tilgængelig for direkte undersøgelse, opdages disse maligniteter stadig på et sent stadium. Dødeligheden på grund af oral cancer er særlig høj, ikke fordi den er svær at opdage eller diagnosticere, men fordi oral cancer i sit tidlige stadium kan være smertefri og gå ubemærket hen i sin udvikling .

Oral epithelial dysplasi (OED) er på den anden side en potentielt ondartet læsion af mundslimhinden med et uforudsigeligt forløb , hvor der er ekspansion af umodne celler (såsom celler fra ektodermen), med et tilsvarende fald i antallet og placeringen af modne celler . Tilstedeværelsen af epitheldysplasi anses generelt for at være en af de mest afgørende forudsigere for malign transformation . En tidlig og omhyggelig diagnose er yderst vigtig, da den gør det muligt at standse udviklingen af epitheldysplasi i munden til pladecellekarcinom i munden. Derfor er det vigtigt at forstå hastigheden og varigheden af malign transformation i disse prækancerøse orale læsioner for at gøre dem mere modtagelige for behandling med størst mulig chance for helbredelse.

Det primære formål med denne systematiske gennemgang og metaanalyse er at vurdere progressionen af oral epitheldysplasi til kræft ved at undersøge observationelle kohortestudier for resultatmål, som omfatter malign transformationsrate (MTR). Det sekundære mål er at undersøge forskellen i MTR-målet baseret på graden af dysplasi.

2. Metoder

2.1. Protokol og registrering

Denne gennemgang blev planlagt og gennemført i overensstemmelse med retningslinjerne for metaanalyse af observationsstudier i epidemiologi (MOOSE) . Protokollen blev ikke registreret i nogen database.

2.2. Kriterier for støtteberettigelse

For at komme i betragtning til gennemgang skulle undersøgelserne opfylde følgende kriterier:(i)Type af undersøgelser: Observationsundersøgelser af kohorteundersøgelser (prospektive og retrospektive), der evaluerer progressionen (MTR) af oral epitheldysplasi til oral cancer, blev inkluderet.(ii)Undersøgelsesdeltagere: Histologisk bekræftede deltagere med oral epitheldysplasi blev inkluderet. Undersøgelser, der rapporterede om patienter med oral leukoplaki som dysplasi, blev udelukket.(iii)Resultat og resultatmåling: Raten af malign transformation (MTR) i personår af oral epitheldysplasi til oral cancer blev inkluderet.(iv)Længde af opfølgningen: Kun undersøgelser med en opfølgningstid på mindst 2 år blev inkluderet.(v)Rapportering af resultater: Undersøgelser, der rapporterede om MTR for oral epitheldysplasi eller rapporterede om incidensen af maligne tilfælde i opfølgningsperioden, som kunne bruges til at beregne MTR, blev inkluderet.(vi)Tilgængelighed af data: Undersøgelser var kun støtteberettigede, hvis de var offentliggjort som fulde artikler på engelsk.

2.3. Litteratursøgning

Der blev søgt i følgende elektroniske databaser mellem de respektive perioder: PubMed/Medline (1966 til december 2014), Embase (1980 til december 2014) og Cochrane-databaser (CENTRAL, Cochrane Library, 1995 til december 2014). Litteratursøgningen blev bygget op omkring følgende søgeord: “oral epithelial dysplasi”, “malign transformation” og “oral cancer”, som blev tilpasset til hver enkelt database efter behov. F.eks. blev følgende søgestrategi anvendt på PubMed-databasen: (“Oral” OR “Mouth” AND (“dysplasia,” ) OR (“malignant transformation” ) OR (“cancer” OR “neoplasm” )). Referencelisterne for de identificerede originale artikler eller anmeldelser blev også gennemsøgt manuelt for relevante artikler.

2.4. Udvælgelse af undersøgelser

To uafhængige investigatorer søgte efter artikler, der opfyldte de førnævnte kriterier for støtteberettigelse. De to investigatorer sammenlignede søgeresultaterne for at sikre fuldstændighed og gennemgik derefter den fulde titel og resuméet af de artikler, der blev fundet ved den indledende litteratursøgning. Forskelle i de støtteberettigede undersøgelser blev gennemgået og løst efter fælles aftale mellem de to reviewere. Artikler, der var dobbelte, og artikler, der ikke opfyldte kriterierne for støtteberettigelse til undersøgelser, blev fjernet. Efter at have fjernet alle dubletter af artikler gennemgik reviewerne resuméerne af de resterende artikler individuelt. De fortsatte med at indhente de fuldstændige artikler for alle potentielt støtteberettigede undersøgelser, som derefter blev kontrolleret for støtteberettigelse ved hjælp af standardformularerne for abstraktion; de støtteberettigede artikler blev medtaget i den systematiske gennemgang. For at sikre, at den systematiske litteraturgennemgang var fuldstændig, gennemsøgte undersøgerne alle referencerne i de artikler, der blev anset for at være berettigede til at indgå i undersøgelsen, for at finde relevante artikler.

2.5. Dataindsamling

To reviewere udtog uafhængigt data ved hjælp af standardformularen til dataabstraktion om undersøgelsernes karakteristika: undersøgelsesdesign, opfølgningslængde, eksponering (tilstedeværelse af OED og graden af OED) og tid til resultatmåling (MTR til oral cancer). Abstraktionsformularen omfatter også artiklens titel, forfatteroplysninger, det land, hvor undersøgelsen blev gennemført, og befolkningskarakteristika (gennemsnitsalder, køn). Forskelle i udvælgelse af artikler og abstraktion af data blev gennemgået og løst efter fælles aftale mellem de 2 reviewere.

2.6. Dataanalyse

Metaanalyse blev udført på de indsamlede data fra hver af de udvalgte observationelle kohortestudier ved hjælp af STATA 13.0 og Comprehensive Meta-Analysis software v3.

2.7. Kvalitetsvurdering

Kvaliteten af de identificerede undersøgelser blev vurderet uafhængigt af de to reviewere ved hjælp af “Quality Assessment Tool for Observational Cohort and Cross-Sectional Studies”, leveret af National Institute of Health (NIH) , ved at vurdere den potentielle risiko for selektionsbias, informationsbias, målebias eller confounding (confounding omfatter cointerventioner, forskelle ved baseline i patientkarakteristika og andre spørgsmål, som vist i tabel 3). Undersøgelser blev vurderet som god, rimelig og dårlig kvalitet, hvor høj risiko for bias blev oversat til en vurdering af dårlig kvalitet (“-“), og lav risiko for bias blev oversat til en vurdering af god kvalitet (“+”).

2,8. Vurdering af heterogenitet

Graden af ulighed i resultaterne af de enkelte undersøgelser eller heterogenitet blev vurderet grafisk ved hjælp af forest plot, og de nøjagtige binomiale konfidensintervaller (CIs) blev beregnet. Statistisk heterogenitet mellem de gennemgåede undersøgelser blev kvantificeret ved bestemmelse af DerSimonian- og Laird-estimatet (), hvor > 30 %, > 50 % og > 75 % blev defineret for at indikere henholdsvis moderat, væsentlig og betydelig heterogenitet. Cochrans test er en statistisk test, der anvendes sammen med skovplottet til at bestemme signifikansen ( værdi ≤ 0,05) af heterogeniteten mellem studierne.

2,9. Subgruppe- og følsomhedsanalyser

Subgruppeanalyser blev udført på de identificerede undersøgelser ved at gruppere dem efter deres undersøgelsesdesign (prospektiv eller retrospektiv undersøgelse), den region, hvor de blev offentliggjort (Asien, Nordamerika og Europa), og graden af dysplasi (mild, moderat og svær).

Følsomhedsanalyser for at teste robustheden af eventuelle signifikante resultater blev udført ved at sammenligne resultaterne af undersøgelser med høj risiko i forhold til lav risiko på områderne selektionsbias, detektionsbias, attrition bias og andre risici. Signifikant -statistik ( værdi ≤ 0,05) eller statistik på mere end 30 % blev betragtet som tegn på betydelig heterogenitet i den pågældende metaanalyse.

2.10. Risiko for bias på tværs af studierne

Risikoen for publikationsbias blev vurderet ved en visuel analyse af funnel plots genereret af Comprehensive Meta-Analysis v3. Groft symmetriske funnel plots vil indikere en lav risiko for publikationsbias, mens asymmetriske funnel plots indikerer en høj risiko for en sådan bias.

3. Resultater

3.1. Studieudvælgelse

Litteratursøgningen fandt 3386 poster, hvoraf 262 var dubletter. Efter screening af titler og resuméer blev 3176 poster udelukket. Af de resterende 51 artikler, der blev vurderet for egnethed ved fuldtekstgennemgang, var 7 tværsnitsundersøgelser, 24 rapporterede ikke vores primære resultat (MTR) og blev derfor ekskluderet, og 4 rapporterede om patienter med oral leukoplaki uden histologisk bekræftet diagnose af dysplasi og blev ekskluderet. Til sidst blev 16 studier med i alt 3708 patienter inkluderet i den kvalitative og kvantitative analyse (figur 1).

3.2.1. Indstilling og deltagerkarakteristika

Studier stammede fra hele verden: fire fra Asien: Indien , Taiwan , og Kina ; seks fra Europa: Danmark , Nordirland , Ungarn , England , og Italien ; og seks fra Nordamerika: USA og Canada . Seks undersøgelser havde en stikprøvestørrelse på mere end 200 deltagere med den største population på 1434 patienter i en undersøgelse . Fem undersøgelser var prospektive hospitalsbaserede undersøgelser, ti var retrospektive hospitalsbaserede undersøgelser, og én var en retrospektiv laboratoriebaseret undersøgelse . Gennemsnitsalderen for undersøgelsespopulationen varierede fra 46,7 til 63,9 år som rapporteret i 13 af de 16 undersøgelser med en gennemsnitlig opfølgningsperiode på mellem 2,5 og 9,3 år i alle 16 undersøgelser (tabel 1).

3.2.2.2. Resultatmålinger

Malign transformation rate (MTR) blev rapporteret eller beregnet ved at bruge incidensen af maligne tilfælde i forhold til det samlede antal dysplastiske tilfælde på tværs af alle 16 undersøgelser. MTR blev også beregnet ud fra den histologiske grad af dysplasi: mild, moderat og sværere (tabel 2).

3.2.3. Risiko for bias i individuelle studier

Ingen studier blev anset for at være alvorligt mangelfulde i henhold til “Quality Assessment Tool for Observational Cohort and Cross-Sectional Studies” .

Studiernes risiko for præstationsbias var moderat lav på tværs af alle de 16 studier, hvor fem studier havde en form for risiko på grund af ikke-blinding. Risikoen for attrition bias på grund af ufuldstændige resultatdata var fraværende på tværs af alle studierne (tabel 3).

3.3. Malign transformationsrate ved oral epitheldysplasi

3.3.3.1. Test for heterogenitet og poolet malign transformationsrate

Alle studierne undersøgte hastigheden af malign transformation blandt personer med histologisk bekræftet oral epitheldysplasi, der blev fulgt over en række gennemsnitlige opfølgningsår på mellem 2,5 og 9,0 år. Ved hjælp af skovplots fra DerSimonian og Laird (D&L) random effects model (random effect model: pooled-MTR = 10,5 %, CI: 3,7 til 17,3 %), sås to studier at blive vægtet højere end de andre uden heterogenitet (: 0,0 %; -værdi = 2,389, ) på tværs af alle de 16 studier. Derfor blev D&L fixed effects model anvendt til at estimere den endelige poolede maligne transformationsrate over gennemsnitlige opfølgningsår (fixed effect model: pooled-MTR: 10,5 %, CI: 3,7 % til 17,3 %) (figur 2) (figur 2).

3.3.2. Subgruppe- og følsomhedsanalyser

En subgruppeanalyse efter undersøgelsesdesign viste en højere pooled-MTR i personår blandt de elleve retrospektive undersøgelser (pooled-MTR: 11,4 %, CI: 2,2 % til 19,9 %; fixed effect model: = 0,0 %, -værdi: 1,134, og ) sammenlignet med de fem prospektive undersøgelser (pooled-MTR: 9,7 %, CI: -0,9 % til 20,4 %; fast effektmodel: = 0,0 %, -værdi: 1,221, og ) (figur 3). Seks undersøgelser offentliggjort fra Europa viste sig at have en højere pooled-MTR i personår (pooled-MTR: 12,6 %, 95 % CI: 0,8 % til 24,3 %; fixed effect model: = 0,0 %, -værdi: 0,815, og ) sammenlignet med de seks undersøgelser fra Nordamerika (pooled-MTR: 9.9 %, 95 % CI: -1,3 % til 21,0 %; fast effektmodel: = 0,0 %, -værdi: 0,175, og ) og fire undersøgelser fra Asien (pooled-MTR: 8,9 %, 95 % CI: -3,8 % til 21,6 %; fast effektmodel: = 0,0 %, -værdi: 1,209, og ) (figur 4). Alvorlig grad af dysplasi blev rapporteret i tolv undersøgelser, som viste sig at have en højere pooled-MTR i personår (pooled-MTR: 14,4 %, 95 % CI: 5,3 % til 23,5 %; fixed effect model: = 0,0 %, -værdi: 10,218, og ) sammenlignet med elleve undersøgelser, der så på moderat dysplasi (pooled-MTR: 9,1 %, 95 % CI: 1,6 % til 16,7 %; fixed effect model: = 0,0 %, -værdi: 2.588, og ) og elleve undersøgelser, der så på mild dysplasi (pooled-MTR: 6,5 %, 95 % CI: 0,0 % til 13,0 %; fixed effect model: = 0,0 %, -værdi: 2,142, og ) (figur 5).

Ingen følsomhedsanalyser blev udført for lav versus høj risiko for selektionsbias, da ingen undersøgelse havde høj risiko (tabel 3). Analyse vedrørende blinding viste en stigning i MTR i personår inden for ni blinde studier (fixed effect model: pooled-MTR = 11,4 %; CI: 1,9 % til 21,0 %) efter udelukkelse af fem ikke-blindede og to studier, der ikke rapporterede om blinding (Tabel 4).

3.4. Risiko for bias på tværs af studier

Tunnelplot viser en ret symmetrisk fordeling af studierne på tværs af gennemsnitslinjen, hvilket tyder på, at der ikke er stærke tegn på publikationsbias (Figur 6).

4. Diskussion

4.1. Sammenfatning af hovedresultatet

Resultaterne af metaanalysen viste en malign transformationsrate på 10,5 % blandt patienter med histologisk bekræftet oral epitheldysplasi, der gennemgik langtidsopfølgning. Dette var lavere end det tidligere skøn på 12,1 % fra det seneste metaanalysedokument, der blev offentliggjort i 2009 . Denne forskel i maligne transformationsrater kan skyldes udelukkelsen af undersøgelser, der forbandt oral leukoplaki som en form for oral dysplasi, fra denne aktuelle metaanalyse. Syv undersøgelser fra den tidligere metaanalyse var dog støtteberettigede i den aktuelle metaanalyse.

Vores aktuelle metaanalyse viste, at prospektive kohorte- og undersøgelser offentliggjort i regioner med høj prævalens af oral cancer rapporterede højere MTR (Europa > Nordamerika > Asien). Disse analyser viser også, at personer med svær form for dysplasi har en høj rate af malign transformation i personår sammenlignet med moderat og mild form for dysplasi (svær > Moderat > Mild).

4.2. Evidensens anvendelighed

De gennemgåede undersøgelser var alle observationelle kohorter (prospektive og retrospektive), som blev udført på hospitaler og i laboratoriebaserede omgivelser fra alle dele af verden. Diagnosen og klassificeringen af oral epitheldysplasi blev histologisk bekræftet i alle undersøgelserne og udelukker undersøgelser af oral leukoplaki, som kan overvurdere MTR. Populationen i alle undersøgelserne havde samme gennemsnitsalder med tilstrækkelig opfølgningstid, og da de fleste af undersøgelserne var fokuseret på højrisikoregioner for oral cancer, gælder disse undersøgelsesresultater potentielt for størstedelen af de voksne med histologisk bekræftet oral epitheldysplasi. Det ville dog give os et bedre billede at generalisere disse resultater endnu mere efter at have undersøgt resultater fra undersøgelser fra andre regioner i verden.

4.3. Tilføjede værdier af denne undersøgelse

Gennem at kombinere disse 16 undersøgelser med henblik på den aktuelle metaanalyse har vi været i stand til at øge stikprøvestørrelsen (3708 deltagere) og dermed kraften til at påvise den sande maligne transformationsrate (MTR) ved det gennemsnitlige opfølgningsår. Vi har opsummeret resultaterne af det samme antal undersøgelser, der er afsat til den samme MTR-analyse. Resultaterne fra den aktuelle undersøgelse kan som følge heraf tjene til evidensbaserede medicinske spørgsmål.

4.4. Styrker og svagheder

Denne gennemgang og metaanalyseundersøgelse blev gennemført i overensstemmelse med MOOSE-retningslinjerne . Metaanalysen omfattede undersøgelser, der kun undersøgte histologisk bekræftede tilfælde af oral epitheldysplasi og deres maligne transformationsrate, mens den udelukkede dem, der så på oral leukoplaki, for at give en mere pålidelig histopatologisk klassifikation og forhindre OED fejlklassificering.

En begrænsning af denne metaanalyse var, at kun artikler offentliggjort i engelsk litteratur blev inkluderet. Der er behov for en større indsats for at identificere de ikke-engelske undersøgelser. Vurderingen af kvaliteten af observationsstudier var en udfordring, da der ikke findes nogen standardværktøjer, der i øjeblikket er i udbredt brug. For at løse dette problem brugte vi det værktøj, som NIH har stillet til rådighed til vurdering af risikoen for bias og undersøgelsens kvalitet. Endvidere undersøgte denne undersøgelse ikke nogen af de prædiktive risikofaktorer, såsom rygning, alkoholforbrug og sted, og dens virkning på malign transformationsrate.

5. Konklusion

Denne undersøgelse viser, at oral epitheldysplasi har en betydelig transformationsrate til kræft, som stiger betydeligt blandt svære grader af dysplasi. Disse resultater tyder på, at udviklede lande (regioner) med højere forekomst af oral cancer kan have en højere transformationsrate, som kan tilskrives andre prædiktive risikofaktorer.

Interessekonflikter

Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.

Anerkendelser

Forfatterne vil gerne takke Dr. Paul Ngande for hans hjælp i den indledende planlægning af undersøgelsen og Dr. Aparna Ingleshwar og Dr. Dina Habib for deres hjælp med at gennemgå artiklen.