Pharmakologi

Og selv om den nøjagtige virkningsmekanisme for antipsykotika ikke er blevet fastlagt, men man mener, at de udøver deres antipsykotiske virkninger ved at blokere dopamin type 2 (D2) receptoren. Risperidon er en potent D2-receptorantagonist. Ved hjælp af positronemissionstomografi har forskere påvist stigende grader af D2-receptorbesættelse med stigende doser af langtidsvirkende risperidoninjektion. Intramuskulære doser på 25 mg besatte 25-48 % af disse receptorer, mens 50- og 75-mg-doser besatte henholdsvis 59-83 % og 62-72 %. En analyse af farmakokinetikken og farmakodynamikken af langtidsvirkende risperidon med simulerede spidskoncentrationer tydede på, at de fleste forsøgspersoner i et stort klinisk fase III-studie, som reagerede på 25 mg hver anden uge, havde en spidsbelægning af D2-receptorerne på mere end 70 %. Det er blevet foreslået, at en D2-receptor-belægningsgrad på 60-65 % er nødvendig for antipsykotisk aktivitet, og at ekstrapyramidale bivirkninger (EPS) er mest sandsynlige, når D2-receptor-belægningen overstiger 80 %.

Risperidon er også en potent antagonist ved 5-hydroxytryptamin type 2 (5-HT2)-receptorer. Dette kan resultere i en reduceret tilbøjelighed til at forårsage EPS’er. Risperidon har en høj affinitet for både 5-HT2-receptorer og D2-receptorer. Det har ingen affinitet for kolinerge receptorer, binder til α1-adrenerge receptorer og har lav affinitet for H1-histaminerge og α2-adrenerge receptorer.

Aktiviteten af risperidon udøves af både risperidon og dets aktive metabolit, 9-hydroxyrisperidon. De kombinerede niveauer af disse enheder tages i betragtning ved fortolkning af farmakokinetiske data om risperidon.

Efter en enkelt injektion af langtidsvirkende risperidon sker der en lille initial frigivelse af lægemidlet, som udgør mindre end 1 % af den administrerede dosis. Der frigives meget lidt yderligere lægemiddel i tre uger. Efter denne forsinkelsesperiode begynder den vigtigste frigivelse af risperidon. Frigivelsen er vedvarende i ugerne 4-6 efter administration og aftager i uge 7. Ved gentagen indgift hver anden uge opnås steady-state plasmaniveauer efter den fjerde injektion. Når den orale behandling fortsættes med den fulde dosis i tre uger efter den første injektion, er trugniveauerne efter den første og anden injektion sammenlignelige med de steady-state trugniveauer, der er observeret, når fire eller fem injektioner er blevet givet. Dette har ført til anbefalingen om, at oral behandling fortsættes med den fulde dosis i de første tre ugers behandling med den injicerbare formulering.

Stigende doser af langtidsvirkende risperidoninjektion inden for intervallet 25-75 mg resulterer i lineære stigninger i arealet under koncentrations-versus-tidskurven (AUC). I en 15 ugers åben undersøgelse hos 86 patienter med skizofreni havde de, hvis tilstand blev stabiliseret med 2 , 4 eller 6 mg oral risperi-don dagligt i mindst 4 uger, AUC’er svarende til dem, der blev genereret ved indgivelse af langtidsvirkende risperidoninjektion i doser på henholdsvis 25, 50 eller 75 mg hver 2. uge. Mens trugplasmakoncentrationerne af de orale og injicerbare formuleringer var ens, var peak-plasmaniveauet 25-32 % lavere med den langtidsvirkende formulering (p < 0,05, variansanalyse). Således medfører den langtidsvirkende injektion en reduktion af peak-to-trough-svingningerne i plasma risperidon (interval, 56-71 %) sammenlignet med oral behandling (118-129 %) ( Tabel 1 ).

Plasma risperidonniveauer er ikke godt korreleret med de kliniske virkninger, så de kliniske implikationer af dosisækvivalens mellem de orale og langtidsvirkende injicerbare formuleringer og af reduktioner i peak-to-trough fluktuationer er uklare. Da højere D2-receptor-belægningsrater er forbundet med øgede bivirkninger, kan lavere spidskoncentrationer resultere i forbedret tolerabilitet. Med ældre depotantipsykotika blev der opnået kliniske virkninger med plasmakoncentrationer, der var noget lavere end de koncentrationer, der blev opnået oralt. Der kan således være behov for lavere doser snarere end farmakokinetisk ækvivalente doser af den injicerbare formulering.

Afhængig af forskelle i absorptions- og frigivelsesfaserne er farmakokinetikken for oral og langtidsvirkende risperidon ens. Risperidon distribueres hurtigt i hele kroppen med et fordelingsvolumen på 1-2 L/kg. I plasma er risperidon bundet til albumin og α1-syre-glycoprotein. Plasmaproteinbindingen af risperidon og dets 9-hydroxyrisperidonmetabolit er henholdsvis 90 % og 77 %. Risperidon metaboliseres af cytokrom P-450 (CYP)-isoenzym 2D6 til 9-hydroxyrisperidon, som har en farmakologisk aktivitet svarende til risperidon. Risperidon og dets metabolit udgør den aktive antipsykotiske del. En alternativ vej for risperidonmetabolisme er N-dealkylering. Clearancehastigheden for risperidon og 9-hydroxyrisperidon er henholdsvis 5,0 og 13,7 L/time hos omfattende CYP2D6-metaboliserende personer og henholdsvis 3,2 og 3,3 L/time hos dårlige metaboliserende personer. Halveringstiden for oral risperidon er ca. 3 timer, mens halveringstiden for 9-hydroxyrisperidon er 24 timer. Halveringstiden for langtidsvirkende risperidon er fire til seks dage på grund af den forlængede frigivelsesprofil snarere end på grund af den metaboliske halveringstid. Langtidsvirkende risperidon er fuldstændig elimineret fra kroppen efter seks til syv uger. Der blev ikke observeret nogen akkumulering af risperidon under langtidsbrug (12 måneder) hos forsøgspersoner, der blev behandlet med 25- til 75-mg-doser af langtidsvirkende risperidon-injektion hver anden uge.