Exosomer kan levere behandlinger over blod-hjernebarrierenRediger

En gruppe fra University of Oxford under ledelse af professor Matthew Wood hævder, at exosomer kan krydse blod-hjernebarrieren og levere siRNA’er, antisense oligonukleotider, kemoterapeutiske midler og proteiner specifikt til neuroner, efter at de er blevet injiceret systemisk (i blodet). Da disse exosomer er i stand til at krydse blod-hjernebarrieren, kan denne protokol løse problemet med dårlig levering af medicin til centralnervesystemet og helbrede bl.a. Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom og hjernekræft. Laboratoriet har for nylig fået tildelt et nyt stort projekt til 30 mio. EUR, der leder eksperter fra 14 akademiske institutioner, to bioteknologiske virksomheder og syv medicinalvirksomheder til at omsætte konceptet til klinikken.

Pro-drugsEdit

Dette er processen med at forklæde medicinsk aktive molekyler med lipofile molekyler, der gør det muligt for dem bedre at snige sig gennem blod-hjernebarrieren. Lægemidler kan forklædes ved hjælp af mere lipofile elementer eller strukturer. Denne form af lægemidlet vil være inaktiv på grund af de lipofile molekyler, men vil derefter blive aktiveret enten ved enzymatisk nedbrydning eller en anden mekanisme til fjernelse af den lipofile forklædning for at frigive lægemidlet i dets aktive form. Der er stadig nogle store ulemper ved disse pro-drugs. Den første er, at pro-drug kan være i stand til at passere barrieren og derefter også passere barrieren igen uden nogensinde at frigive stoffet i dets aktive form. Den anden er, at selve størrelsen af disse typer af molekyler gør det stadig vanskeligt at passere blod-hjernebarrieren.

PeptidmaskeringRediger

Som ligner ideen om pro-drugs, er en anden måde at maskere lægemidlets kemiske sammensætning ved at maskere et peptids egenskaber ved at kombinere det med andre molekylære grupper, som er mere tilbøjelige til at passere blod-hjernebarrieren. Et eksempel herpå er brugen af et kolesterylmolekyle i stedet for kolesterol, som tjener til at skjule stoffets vandopløselige egenskaber. Denne form for maskering samt hjælp til at passere blod-hjerne-barrieren. Det kan også fungere til at maskere lægemiddelpeptidet mod peptidnedbrydende enzymer i hjernen. Der kan også knyttes et “targetor”-molekyle til lægemidlet, som hjælper det med at passere barrieren, og som, når det er inde i hjernen, nedbrydes på en sådan måde, at lægemidlet ikke kan passere tilbage gennem hjernen. Når stoffet ikke kan passere tilbage gennem barrieren, kan stoffet koncentreres og gøres effektivt til terapeutisk brug. Der er dog også ulemper ved dette. Når stoffet først er i hjernen, er der et punkt, hvor det skal nedbrydes for at forhindre overdosering af hjernevævet. Hvis stoffet ikke kan passere tilbage gennem blod-hjerne-barrieren, forværrer det doseringsproblemerne, og der vil være behov for intensiv overvågning. For at dette kan være effektivt, skal der være en mekanisme til fjernelse af den aktive form af lægemidlet fra hjernevævet.

Receptormedierede permabilisatorerRediger

Dette er lægemiddelforbindelser, der øger permeabiliteten af blod-hjerne-barrieren. Ved at mindske barrierens restriktivitet er det meget lettere at få et molekyle til at passere den. Disse lægemidler øger blod-hjernebarrierens gennemtrængelighed midlertidigt ved at øge det osmotiske tryk i blodet, hvilket løsner de tætte forbindelser mellem endothelcellerne. Ved at løsne de tætte forbindelser kan der ske en normal injektion af lægemidler gennem en kan finde sted og være effektiv til at komme ind i hjernen. Dette skal ske i et meget kontrolleret miljø på grund af den risiko, der er forbundet med disse lægemidler. For det første kan hjernen blive oversvømmet med molekyler, der flyder gennem blodstrømmen, og som normalt blokeres af barrieren. For det andet kan hjernens homøostase også blive forstyrret, når de tætte krydsninger løsnes, hvilket kan resultere i kramper og en forringet funktion af hjernen.

NanopartiklerRediger

Det mest lovende system til lægemiddeloverførsel er at bruge nanopartikeloverførselssystemer, det er systemer, hvor lægemidlet er bundet til en nanopartikel, der er i stand til at krydse blod-hjerne-barrieren. Det mest lovende stof til nanopartiklerne er humant serumalbumin (HSA). De vigtigste fordele ved dette er, at partikler fremstillet af HSA tolereres godt uden alvorlige bivirkninger, og at de funktionelle albumingrupper kan udnyttes til overflademodifikation, der giver mulighed for specifik celleoptagelse. Disse nanopartikler har vist sig at kunne passere blod-hjerne-barrieren med værtsmediciner. For at øge effektiviteten af nanopartikler forsøger forskerne at belægge nanopartiklerne for at gøre dem mere effektive til at krydse blod-hjernebarrieren. Undersøgelser har vist, at “overcoating med polysorbat 80 gav doxorubicinkoncentrationer i hjernen på op til 6 μg/g efter i.v. injektion af 5 mg/kg” sammenlignet med ingen påviselig stigning ved en injektion af stoffet alene eller den ucoaterede nanopartikel. Dette er en meget ny videnskab og teknologi, så den reelle effektivitet af denne proces er ikke blevet fuldt ud forstået. Uanset hvor ung forskningen er, er resultaterne lovende og peger på nanoteknologi som vejen frem til behandling af en række hjernesygdomme.

Ladet microbubble-enhanced focused ultrasoundEdit

Microbubbles er små “bobler” af monolipider, der er i stand til at passere blod-hjerne-barrieren. De danner en lipofil boble, som let kan bevæge sig gennem barrieren. En barriere er dog, at disse mikrobobler er ret store, hvilket forhindrer deres diffusion ind i hjernen. Dette modvirkes af en fokuseret ultralyd. Ultralydet øger blod-hjernebarrierens gennemtrængelighed ved at forårsage forstyrrelser i de tætte forbindelser i lokale områder. Dette kombineret med mikroboblerne giver mulighed for et meget specifikt diffusionsområde for mikroboblerne, fordi de kun kan diffundere der, hvor ultralydet forstyrrer barrieren. Hypotesen og nytten af disse er muligheden for at belaste en mikroboble med et aktivt lægemiddel, så det kan diffundere gennem barrieren og målrettes et specifikt område. Der er flere vigtige faktorer, der gør dette til en levedygtig løsning til lægemiddeloverførsel. Den første er, at den fyldte mikroboble ikke må være væsentligt større end den ufyldte boble. Dette sikrer, at diffusionen vil være ens, og at ultralydsforstyrrelsen vil være tilstrækkelig til at fremkalde diffusion. En anden faktor, der skal bestemmes, er stabiliteten af den fyldte mikroboble. Det betyder, at lægemidlet holdes fuldt ud tilbage i boblen, eller at der sker udsivning. Endelig skal det bestemmes, hvordan stoffet skal frigives fra mikroblæren, når det har passeret blod-hjernebarrieren. Undersøgelser har vist, at denne metode er effektiv til at få lægemidler til bestemte steder i hjernen i dyremodeller.