Abstract

Sigtet med denne undersøgelse var at undersøge, om tidligere oligo- eller amenorrhoeiske patienter med polycystisk ovariesyndrom (PCOS) får regelmæssige menstruationscyklusser med alderen. Kvinder, der var registreret som havende PCOS, baseret på kombinationen af oligo- eller amenoré og en forhøjet LH-koncentration, blev pr. brev opfordret til at deltage i et telefonisk spørgeskema. I dette spørgeskema spurgte vi om det fremherskende menstruationscyklusmønster, som vi scorede i regelmæssige cyklusser (vedvarende kortere end 6 uger) eller uregelmæssige cyklusser (længere end 6 uger). Vi interviewede 346 patienter på 30 år og derover og ekskluderede 141 fra analysen, hovedsagelig på grund af brug af orale præventionsmidler. De resterende 205 patienter viste en højsignifikant lineær tendens (P < 0,001) til en kortere menstruationscykluslængde med stigende alder. Logistisk regressionsanalyse for kropsmasseindeks, vægttab, hirsutisme, tidligere behandling med clomifencitrat eller gonadotropiner, tidligere graviditet, etnisk oprindelse og rygning viste ingen indflydelse på virkningen af alder på regelmæssigheden af menstruationscyklusen. Vi konkluderer, at udviklingen af en ny balance i den polycystiske ovarie, udelukkende forårsaget af follikeltab gennem aldringsprocessen i ovarierne, kan forklare forekomsten af regelmæssige cyklusser hos ældre patienter med PCOS.

Introduktion

Kombinationen af amenoré og bilateralt forstørrede cystiske ovarier blev beskrevet for første gang i 1935 (Stein og Leventhal, 1935). En kile-resektion af ovarierne i en serie på syv patienter viste i hver kile 20-100 follikulære cyster på 1-15 mm. Da tværsnit af polycystiske ovarier i fuld tykkelse blev undersøgt histologisk og sammenlignet med kontroller, blev det konstateret, at polycystiske ovarier havde dobbelt så mange antrale follikler, en fortykket tunica og et øget stroma (Hughesdon, 1982). Eksistensen af en forstørret follikelkohorte hos patienter med polycystisk ovariesyndrom (PCOS) blev bekræftet i forbindelse med en IVF-behandling (in vitro fertilisering) (Van der Meer et al., 1998). PCOS-patienter udviklede et signifikant højere antal stimulerede follikler end regelmæssigt cyklende kontrolpatienter.

Behandlingen af forstørrede polycystiske ovarier ved kile-resektion kan føre til regelmæssige menstruationscyklusser hos PCOS-patienter (Stein og Leventhal, 1935; Goldzieher et al., 1962; Buttram og Vaquero, 1975; Goldzieher, 1981; Dahlgren et al., 1992a). Disse observationer fik os til at postulere, at den forstørrede antrale follikelkohorte er en ætiologisk faktor i PCOS, og at et fald i kohortens størrelse fører til genoprettelse af den funktionelle balance for regelmæssige ægløsningscyklusser i PCO-ægestokkene.

Ovariel aldring er kendt for at være en proces med tab af ovariefollikel, der starter allerede før fødslen. Faddy et al. (1992) konstruerede en matematisk model for follikelafgang med alderen på grundlag af sammenlagte data fra forskellige undersøgelser af follikelantallet i æggestokkene hos kvinder i forskellige aldre (Faddy et al., 1992). Der synes at være et gradvist tab af follikler gennem årene, og fra ~37 år og fremefter er der en accelereret nedgang af de resterende follikler. Et andet bevis for en reduceret follikelkohorte hos aldrende kvinder blev dokumenteret af Friedrich et al. (1975). Han punkterede alle synlige tertiære follikler på 2-20 mm under en gynækologisk operation hos 65 kvinder og fandt i gennemsnit seks oocytter hos kvinder i alderen op til 40 år i modsætning til kun tre oocytter hos ældre kvinder (41-53 år) (Friedrich et al, 1975).

Sigtet med vores undersøgelse var at undersøge, om en reduktion af den antrale follikelkohorte på grund af aldring, som beskrevet af modellen for follikelforsvinding, også fører til regelmæssige menstruationscyklusser hos PCOS-patienter.

Materiale og metoder

Denne undersøgelse er en del af en større opfølgningsundersøgelse af en kohorte af aldrende patienter med PCOS kaldet APOS-undersøgelsen. Den blev udført i henhold til retningslinjerne i Helsinki-erklæringen fra 1975 (revideret version 1983) og godkendt af komitéen for etik for forskning med mennesker på det frie universitetshospital.

Patienter og undersøgelsesdesign

Retrospektivt sporede vi alle patienter, der var registreret som PCOS-patienter i ambulatoriet på afdelingen for reproduktiv endokrinologi og fertilitet på Free University Hospital i Amsterdam, ved at screene deres journaler for kombinationen af oligo- eller amenoré og en forhøjet koncentration af luteiniserende hormon (LH) i tilstedeværelse af en normal koncentration af follikelstimulerende hormon (FSH).

Vi fandt patienternes aktuelle adresser ved at søge i en computerbaseret telefonbog eller ved at konsultere de kommunale registerkontorer. Vi opfordrede patienterne til at deltage i vores undersøgelse ved et brev, hvori vi ikke nævnte hypotesen: opnåelse af regelmæssig menstruation med alderen. Når patienten gav sit samtykke, foretog en af forfatterne (T.J.M.M.K.) et struktureret interview pr. telefon. Hvis der ikke blev opnået noget svar på det første brev, blev der sendt en ny udsendelse.

Data fra journalerne

Vi screenede journalerne for følgende elementer: datoer for første og sidste besøg, oligo- eller amenoré og en forhøjet LH-koncentration, hirsutisme, akne, body mass index (BMI), koncentrationer af FSH, prolaktin, androstenedion, testosteron og østradiol, behandling med clomifencitrat eller gonadotrofiner til induktion af ægløsning.

Data fra spørgeskemaet

Vi inddelte spørgeskemaet i flere spørgsmålskategorier som vist i tabel I.

Med hensyn til den hypotese, der undersøges i denne rapport, lagde vi hovedvægten på menstruationscyklusmønsteret. Vi bad patienten om at beskrive sit fremherskende cyklusmønster og kategoriserede mønsteret som en score fra 1 til 10, som vist i tabel II.

Dertil kommer, at vi spurgte patienten, om hun selv mente, at hendes menstruationscyklus havde ændret sig i løbet af årene. Hvis ja, skulle hun vælge mellem en kortere eller længere cyklus, og om en af følgende begivenheder havde ført til denne ændring: fødsel, vægttab eller stress.

Assays

De kommercielle assays, der anvendes til bestemmelse af LH og FSH, ændrede sig i 1988 fra polyklonale radioimmunoassays (Amerlex, Amersham, UK) til monoklonale radioimmunoassays (MAIA, Serono). Vores endokrinologiske laboratorium testede de forskellige assays på PCOS-patienter og fandt ved hjælp af lineære regressionslinjer nye tærskelværdier for forhøjede LH- og FSH-koncentrationer. Den øvre grænse for normalværdien for LH ændrede sig fra 12 IU/l til 6,5 IU/l og for FSH fra 12 IU/l til 10 IU/l. Senere blev MAIA-analyserne erstattet af Amersham immunometriske analyser for LH og FSH, som dog ikke førte til andre tærskelværdier.

Dataanalyse

Vi udspurgte og evaluerede alle patienter på 30 år og derover og analyserede det faktiske menstruationscyklusmønster på interviewtidspunktet for hver enkelt patient. Svarscorerne blev kategoriseret i henhold til patientens alder på interviewtidspunktet i en af følgende grupper: 30-35, 36-38, 39-41, 42-45, 46-50 og 51-55 år. Med henblik på analysen inddelte vi tilfældene med svarscorer 1-5 i en regelmæssig gruppe (score 1) og en uregelmæssig gruppe (score 2-5). Cyklens regelmæssighed blev relateret til aldersgrupperne ved hjælp af en χ2-test for en lineær tendens. For at teste, om forholdet mellem alder og cyklussens regelmæssighed kunne forveksles med en af følgende variabler: BMI, vægttab, hirsutisme, etnisk oprindelse, rygning, tidligere behandling med clomifencitrat eller gonadotropiner, tidligere graviditet og interaktionen mellem disse variabler og alder, foretog vi en logistisk regressionsanalyse med fremadrettet trinvis regression. For alle tests var signifikansniveauet 0,05.

Resultater

Respons

Vi hentede 556 PCOS-patienter fra lægejournalerne. For 50 patienter kunne der ikke spores nogen aktuel adresse. Der blev sendt en invitation til at deltage og en samtykkeerklæring til 506 patienter. Et hundrede og to (20 %) svarede ikke. Af de 404 (80 %), der svarede, indvilligede 369 (73 %) i at deltage, og 35 (7 %) afviste at deltage. Af disse 369 kunne 21 enten ikke træffes telefonisk eller syntes ikke at opfylde de diagnostiske kriterier for PCOS alligevel, og to patienter var yngre end 30 år. Endelig interviewede vi 346 PCOS-patienter på 30 år og derover.

Patienter

Det første besøg fandt sted 12 år (gennemsnit) før interviewet (interval: 1,7-31,6). Patienternes gennemsnitsalder var 26,7 år (interval: 14,9-41,3) på det tidspunkt. Ved interviewet var gennemsnitsalderen 38,7 år (interval: 30,3-55,7). Ingen af patienterne var tidligere blevet kile-resekteret.

Menstruationscyklusmønster

Af de 346 patienter brugte 121 patienter (35 %) orale præventionsmidler (OC), 10 (3 %) brugte hormoner til infertilitetsbehandling, syv (2 %) havde tidligere fået foretaget en hysterektomi, én var kommet i overgangsalderen, og to havde ingen cyklus, fordi de ammede. Vi udelukkede disse kvinder (141) fra analysen. Af de resterende 205 patienter havde 123 (60 %) en menstruationscyklus, der var kortere end 6 uger (score 1), og 82 patienter havde en score, der varierede mellem 2 og 5. Analysen viste en stærk omvendt korrelation mellem alder og cykluslængde (P < 0,001). Andelen af kvinder med regelmæssig menstruationscyklus steg i de forskellige aldersgrupper, fra 40,6 % i gruppen på 30-35 år til 100 % i den ældste gruppe på 51-55 år (figur 1).

Det gennemsnitlige BMI i gruppen med regelmæssig menstruation (24,2) var signifikant mindre end gennemsnittet i gruppen med uregelmæssig menstruation (27,9) (Mann-Whitney-test; P < 0,001). Logistisk regressionsanalyse viste imidlertid ingen interaktion mellem BMI og virkningen af alder på cyklussens regelmæssighed, hvilket indikerer, at forholdet mellem alder og cyklussens regelmæssighed ikke blev påvirket af BMI. Ved at sammenligne det faktiske BMI med det historiske BMI kunne vægttabet over årene beregnes for 191 patienter. Vi inddelte patienterne i to grupper: gruppen med konstant vægt eller vægtøgning, gruppe A (n = 132), og vægttabsgruppen, gruppe B (n = 59). I gruppe A havde 58 % (77/132) regelmæssige cyklusser sammenlignet med 61 % (36/59) i gruppe B, hvilket ikke var signifikant forskelligt (χ2: P = 0,73). Til denne analyse konstruerede vi én aldersgruppe over 41 år (på grund af det lille antal patienter i de tre ældre aldersgrupper) for at opnå større statistisk styrke. χ2-testene for en lineær tendens til kortere menstruationscyklus med stigende alder var ens i begge BMI-grupper, som vist i figur 2. I en logistisk regressionsanalyse havde vægttab ingen indflydelse på virkningen af alder på cyklussens regelmæssighed.

I den samlede gruppe på 205 patienter var hirsutisme hyppigere i den uregelmæssigt menstruerende gruppe (62,2 %) end i den regelmæssigt menstruerende gruppe (48.8%), men ikke statistisk forskelligt (P = 0,06).

Præcedent behandling med clomifencitrat eller med gonadotrofiner til induktion af ægløsning adskilte sig ikke mellem den regelmæssigt og den uregelmæssigt menstruerende gruppe (clomifencitrat: P = 0,45, gonadotrofiner: P = 0,84). Graviditet (inklusive aborter og ektopiske graviditeter) opstod i 87,8 % af gruppen med regelmæssig menstruation og i 84,1 % af gruppen med uregelmæssig menstruation (P = 0,46). Etnisk oprindelse eller rygevaner (faktisk rygning eller i rygeår) viste ingen forskelle mellem grupperne. Ved logistisk regressionsanalyse for hirsutisme, tidligere behandling med clomifencitrat, tidligere behandling med gonadotropiner, tidligere graviditet, etnisk oprindelse, rygning eller interaktioner mellem disse variabler og alder, havde ingen af disse variabler indflydelse på virkningen af alder på regelmæssigheden af menstruationscyklusen. I en trinvis logistisk regression med alle variabler var alder den første og mest signifikante variabel, hvorefter kun BMI havde en vis signifikans.

Ændring af menstruationscyklusmønster ifølge patienten

Af de 205 patienter svarede 144, at deres menstruationscyklusmønster ændrede sig. 137 (95 %) fandt, at den var kortere, og syv (5 %) fandt, at den var længere. De resterende patienter (n = 19) var ikke i stand til at fastslå nogen ændring. 50 patienter nævnte, at mønsteret ændrede sig efter en fødsel, to efter vægttab, to nævnte stress, og 90 patienter kunne ikke genkende nogen begivenhed, hvorefter cyklusmønsteret ændrede sig.

Diskussion

Resultaterne af vores undersøgelse viser, at kvinder med PCOS får regelmæssige menstruationscyklusser, når de bliver ældre. Denne tydelige effekt af aldring på cykluslængden forbliver signifikant efter korrektion for mulige forstyrrende faktorer såsom BMI, vægttab eller hirsutisme. Det er kendt, at vægttab kan føre til regelmæssige menstruationscyklusser og spontane graviditeter ved at skabe et mere gunstigt ovariemiljø for follikelvækst gennem en lavere koncentration af insulin og insulinlignende vækstfaktor (IGF)-I (Franks, 1989; Pasquali et al., 1989; Kiddy et al., 1990, 1992). I vores undersøgelse viste vægttabere imidlertid den samme tendens til at få regelmæssige cyklusser som vægtøgere. Effekten af aldring synes at være overlegen i forhold til enhver effekt af BMI eller vægttab.

Flere undersøgelser rapporterede om effektiviteten af kile-resektion med hensyn til at få regelmæssige cyklusser hos PCOS-patienter. I en verdensomspændende gennemgang af 1079 kile-resekterede PCOS-patienter blev der rapporteret om en bred vifte af normalisering til regelmæssige cyklusser hos 6-95 % og graviditeter hos 13-89 % (Goldzieher, 1981) (originalundersøgelse: Goldzieher and Green, 1962). I en anden undersøgelse (Buttram og Vaquero, 1975) viste 93,7% af 173 kile-resekterede patienter en forbedring af menstruationscyklussen (31,8% midlertidigt). En forklaring på denne virkning af kile-resektion på menstruationscyklusen kunne være, at en akut reduktion af follikelkohorten fører til en ny balance i det polycystiske ovarium mellem FSH og inhibin B. Kombinationen af oligo- eller amenoré og den forstørrede antrale follikelkohorte i PCOS kan skyldes produktion af inhibin B fra antrale follikler. Groome et al. (1996) fandt en stigning i den tidlige follikelfase af inhibin B parallelt med FSH, men med en topværdi 4 dage efter toppen af FSH. De foreslog, at inhibin B kan produceres af de små antrale follikler såvel som af den udvalgte dominerende follikel (Groome et al., 1996). Produktionen af inhibin B af de små antrale follikler understøttes af observationen af mRNA-produktion af β-B-underenheden af inhibin i disse follikler (Roberts et al., 1993). Som tidligere rapporteret (Anderson et al., 1998; Lockwood et al., 1998) er det basale inhibin B forhøjet hos patienter med PCOS. Dette forhøjede inhibin B, der produceres af den forstørrede antrale follikelkohorte, forklarer den relativt lave FSH-værdi hos kvinder med PCOS og stagnationen i udvælgelsesprocessen i den dominerende follikel, hvilket fører til en standset follikelvækst og dermed cyklusforstyrrelser. En reduktion af antallet af antrale follikler som ved kile-resektion ville føre til en lavere basal inhibin B-koncentration og dermed til en relativ stigning i FSH, hvilket ville fremkalde follikelvækst og spontane æglægninger. Understøttende for denne forklaring er resultaterne fra Lockwood et al. (1998), som behandlede fire PCOS-kvinder med laparoskopisk diathermi og fandt en normalisering af inhibin B-koncentrationen postoperativt (Lockwood et al., 1998).

Dahlgren et al. (1992a) nævnte for første gang forekomsten af regelmæssige menstruationscyklusser hos ældre patienter med PCOS. I en langtidsopfølgningsundersøgelse undersøgte hun 33 patienter i alderen 44-59 år, der var blevet kileoperet 20-30 år tidligere. Da præoperativt 81 % og postoperativt 61 % af disse patienter var oligomenorrhoeiske, var der kun 28 % tilbage, som havde oligomenorrhoe i deres seneste tiår (Dahlgren et al., 1992). Denne rapport peger i retning af alderens indflydelse på normaliseringen af menstruationscyklussen hos PCOS-patienter. Vores undersøgelse bekræfter dette hos PCOS-patienter, der ikke tidligere er kileoptaget. Vi foreslår, at dette fænomen er relateret til nedgangen i follikelkohorten på grund af aldring (Faddy et al., 1992). Også ovarieforældelse fører til en ny balance mellem inhibin B og FSH i den tidlige follikelfase. Dette kan konkluderes af nyere publikationer (Klein et al., 1996; Reame et al., 1998; Welt et al., 1999), som sammenlignede FSH-, inhibin A- og B-koncentrationer i den tidlige follikelfase hos ældre ægløsende kvinder med yngre ægløsende kvinders. I alle tre undersøgelser var den gennemsnitlige inhibin B-koncentration signifikant lavere hos de ældre kvinder. Den longitudinelle undersøgelse af Welt et al. (1999) viste, at faldet i inhibin B går forud for faldet i inhibin A og synes at være den tidligste markør for faldet i follikelkohorten (Welt et al., 1999).

Dertil kommer, at data fra vores undersøgelse tyder på, at behandling med orale præventionsmidler hos aldrende kvinder med PCOS ikke altid er nødvendig, hvilket er af klinisk betydning med hensyn til den øgede risiko for hjerte-kar-sygdomme og diabetes hos kvinder med PCOS (Mattson et al, 1984; Wild et al., 1985; Conway et al., 1992; Dahlgren et al., 1992b; Talbott et al., 1995; McKeigue, 1996).

Samlet set viser vores undersøgelse, at kvinder med PCOS får regelmæssige menstruationscyklusser, når de bliver ældre. Vi foreslår, at udviklingen af en ny balance mellem inhibin B og FSH i det polycystiske ovarium, udelukkende forårsaget af follikeltab gennem aldringsprocessen i æggestokkene, kan forklare forekomsten af disse regelmæssige cyklusser. Der skal foretages målinger af inhibin B og FSH hos ældre PCOS-kvinder for at bekræfte dette. Endelig støtter vores resultater hypotesen om, at den forstørrede antrale follikelkohorte er en hovedfaktor i PCOS’s ætiologi.