Udformning af undersøgelsen og metoder
Patienter og procedurer
Vi havde til formål at inkludere 400 patienter med type 2-diabetes mellem 30 og 80 år, som havde fået diagnosen diabetes efter 25 års alderen, aldrig havde haft en episode af ketoacidose, og hvis blodglukosesænkende behandling tidligere havde bestået af orale midler, men nu udelukkende bestod af insulin eller en kombination af insulin og metformin. Vi udelukkede gravide kvinder og kvinder, der forsøgte at blive gravide, patienter med en Cockroft-Gault-estimeret kreatininclearance <50 ml/min (17) eller lav plasmakolinesterase (referenceværdi, ≥3,5 enheder/l) (18), og patienter med kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III/IV) eller andre alvorlige medicinske eller psykiatriske sygdomme.
Alle patienter gav skriftligt informeret samtykke. De medicinske etiske komitéer på de tre deltagende hospitaler godkendte forsøgsprotokollen. Forsøget er blevet og bliver gennemført i overensstemmelse med Note for Guidance on Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95) af 17. juli 1996 og i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen (revideret udgave af Hong Kong, 1989).
Studieopbygning
HOME-forsøget blev gennemført i ambulatorierne på tre ikke-akademiske hospitaler (Hoogeveen, Meppel og Coevorden). Forsøgsdesignet bestod af tre faser (fig. 1). I den 12-ugers fase før randomiseringen sigtede vi mod at optimere den glykæmiske kontrol ved intensiv glukoseovervågning og insulinjustering (målplasmaglukoseniveauer mellem 4 og 7 mmol/l i fastende tilstand og mellem 4 og 10 mmol/l postprandialt). Alle forsøgspersoner overvågede deres plasmaglukoseniveauer i hjemmet hver 2. uge (dvs. lige før og ∼90 min. efter morgenmad, frokost og aftensmad samt ved sengetid) ved hjælp af det samme overvågningsapparat (Glucotouch; Lifescan, Beerse, Belgien). Patienterne rapporterede disse værdier pr. telefon til en sygeplejerske med speciale i diabetesbehandling, som om nødvendigt gav råd om at justere insulindosis eller prøve en anden insulinblanding eller injektionsskema. Alle patienter blev behandlet med insulin fire gange dagligt (Actrapid før de tre måltider og Insulatard ante noctem; Novo Nordisk, Alphen a/d Ryn, Nederlandene) eller to gange dagligt (blandinger af Actrapid (10-50%) og Insulatard (90-50%) før morgen- og aftensmad: Mixtard-præparater; Novo Nordisk). Den individuelle titrering fandt sted i overensstemmelse med god klinisk praksis for at nå målglukoseniveauerne og for at forhindre hypoglykæmi. Sygeplejersken var specialiseret i diabetespleje og gav om nødvendigt råd om at justere insulindosis eller prøve en anden insulinblanding (f.eks. Mixtard 50/50 i stedet for Mixtard 30/70) eller injektionsskema (f.eks. fire gange i stedet for to gange dagligt). Justeringerne af insulindosis fandt sted i “små skridt”, idet dosis ændredes med ≤4 enheder pr. injektion. Hvis målværdierne for glykæmisk kontrol var vanskelige at nå, konsulterede studiesygeplejersken forsøgslederen for at få råd til at optimere insulinbehandlingen. Denne intensive glukoseovervågning og insulinjusteringsordning blev fortsat under hele forsøget. Det andet træk ved prerandomiseringsfasen var ophør af sideløbende medicinering for hypertension og dyslipidæmi, hvis patientens læge godkendte dette.
Ved starten af den 16 ugers aktive korttidsbehandlingsfase blev alle forsøgspersoner tilfældigt fordelt på en dobbeltblind måde til at modtage placebo eller metformin ud over insulinbehandling. Alle patienter blev nummereret i den rækkefølge, de kom ind i undersøgelsen, og modtog forsøgsmedicin med samme nummer. Æsker og tabletter med metformin og placebo havde samme udseende. Hver forsøgsperson øgede successivt dosis fra én til endelig tre tabletter om dagen, hvis det blev tolereret. Den første tablet blev taget ved sengetid, den anden ved morgenmaden og den tredje ved aftensmaden. Dosis af metformintabletterne var 850 mg, og den faktiske middeldosis i den metforminbehandlede gruppe var 2.163 mg i løbet af forsøget. I begyndelsen og ved afslutningen af den aktive korttidsbehandlingsfase blev der udtaget fasteblodprøver, foretaget en fysisk undersøgelse og taget en fuldstændig sygehistorie. Under prerandomiseringsfasen og den aktive korttidsbehandlingsfase var målværdierne for blodtryk, forholdet mellem urinalbumin og kreatinin og plasma-LDL-kolesterolkoncentrationen henholdsvis <180/110 mmHg, <100 mg/mmol og <7,0 mmol/l, fordi vi ønskede at undersøge virkningerne af metformin på disse variabler i (næsten) fravær af blodtryks- og kolesterolsænkende behandling. De mindre stramme blodtryks- og kolesterolmål, der blev anset for acceptable i henhold til hollandske retningslinjer under udarbejdelsen af undersøgelsesprotokollen og i forsøgets første år (1996-1997), ville ikke blive anset for acceptable i dag (19,20).
Den 48 måneders aktive langtidsbehandlingsfase er en fortsættelse af den aktive korttidsbehandlingsfase. I denne fase tilstræbte vi imidlertid en stram kontrol af blodtrykket, forholdet mellem urinalbumin og kreatinin og plasma-LDL-kolesterolniveauet (målværdier <150/90 mmHg, <3,5 mg/mmol hos kvinder og <2,5 mg/mmol hos mænd samt <2,6 mmol/l).
De specificerede lægemidler, der blev anvendt til behandling af hyperlipidæmi, var simvastatin og acipimox. De lægemidler, der blev anvendt til behandling af hypertension, var enalapril, kaliumlosartan, hydrochlorthiazid og lercanidipin. Begge grupper blev sammenligneligt behandlet med disse lægemidler i henhold til en specificeret “add-on-protokol” for at nå målværdierne. Der blev ikke fundet nogen signifikante forskelle mellem behandlingsgrupperne i brugen af disse sideløbende lægemidler. De resultater, der præsenteres her, vedrører udelukkende faserne før prerandomisering og kortvarig aktiv behandling.
Fysisk undersøgelse
Den samme investigator udførte alle undersøgelser. Vi målte blodtryk, vægt, højde og talje- og hofteomfang og beregnede BMI (kg/m2) og talje-hofteforholdet (dimensionsløst). Patienterne blev vejet iført undertøj. Den indledende blodtryksmåling blev foretaget på begge arme, efter at patienten havde siddet ned i mindst 10 min. Opfølgende målinger blev foretaget på den side, hvor der blev konstateret det højeste systoliske tryk. Vi anvendte et kviksølvblodtryksmåler (Speidel-Keller, miniatur 300) med flere manchetter, afhængigt af størrelsen af forsøgspersonens arm.
Laboratorieundersøgelser
Laboratorierne på de tre hospitaler anvendte standardanalysemetoder med de samme referenceværdier for alle laboratorievariabler. Plasmaglukoseværdierne blev bestemt ved hjælp af en automatiseret glukoseoxidase-metode (Hitachi 917; Roche, Basel) i Hoogeveen og Meppel. GHb (normalværdi 4,0-6,0 %) blev målt ved hjælp af højtydende væskekromatografi i Hoogeveen og ved hjælp af en immunoturbidimetrisk metode (Unimate; Roche) i Meppel. En sammenligning af metoderne i henhold til Passing og Bablok (21,22) viste ingen signifikante afvigelser mellem disse metoder. Desuden kunne der ved hjælp af en randomiseret blokprøve på GHb-værdierne ikke konstateres nogen signifikant forskel mellem laboratorierne. Fastelavnslipid- og lipoproteinkoncentrationer blev vurderet ved hjælp af standardmetoder. Plasma-LDL-kolesterol blev beregnet ved hjælp af Friedewald-formlen, hvis triglyceriderne var <4,5 mmol/l (23). Coevorden Hospital anvendte tørkemi til alle de ovennævnte laboratoriemålinger (Orthoclinical Diagnostics; Johnson and Johnson, Rochester, NY).
Statistisk analyse
En poweranalyse viste, at 390 patienter skulle randomiseres for at påvise en forskel i incidensen af mikro- og makrovaskulære hændelser på 8 %-point mellem grupperne efter 4 års opfølgning (enhalet test med et α på 0,05 og et β på 0,25; forventet kumulativ incidens af kardiovaskulære hændelser 20 vs. 12 % i henholdsvis placebo- og metformingruppen). I denne interimsanalyse er de primære endepunkter imidlertid GHb og den daglige insulindosis. Sekundære endepunkter er BMI, kropsvægt, plasmakolesterol, plasmatriglycerider og blodtryk.
De præsenterede data vedrører alle patienter, der blev set i begyndelsen og slutningen af den aktive korttidsbehandlingsfase. Desuden foretog vi en intent-to-treat-analyse, hvor vi antog, at resultatvariabler hos patienter, der faldt fra, ikke ændrede sig mellem baseline og opfølgning. Da HOME-forsøget er i gang, blev behandlingskoderne ikke oplyst til investigatorerne og var kun tilgængelige for statistikeren, som kun leverede grupperede data med gennemsnit og SD til investigatorerne. I overensstemmelse med den planlagte protokol blev signifikansen af virkningerne af metformin sammenlignet med placebo på de kvantitative endepunkter (plasmaglukoseniveauer, GHb, insulinbehov, vægt, blodtryk og plasmaflipider) vurderet ved at analysere den endelige værdi, justeret for baselineværdien gennem en ANCOVA (24). χ2-testen blev anvendt til at sammenligne antallet af hypoglykæmiske hændelser mellem de to behandlingsgrupper. Data er udtrykt som gennemsnit (SD) eller gennemsnit (95 % CI). Medianen og 25. og 75. percentiler er angivet for insulindosis. Alle test var tosidede, og forskelle med P < 0,05 blev anset for at være statistisk signifikante. Der blev foretaget en supplerende multipel regressionsanalyse med alder som kovariat og dens første ordensinteraktion med alle udfaldsvariabler. Dobbelt dataindtastning og statistiske analyser blev udført med SAS-pakken 6.08 på Windows-systemet.