Wright begyndte at optræde på off-Broadway i New York og Washington DC, og i 1990 medvirkede han i sin første store film som advokat i Presumed Innocent, hvor Harrison Ford spillede hovedrollen. I 1991 blev Wright medlem af John Housemans nationale turnerende repertoirekompagni The Acting Company med produktioner af A Midsummer Night’s Dream og Athol Fugards Blood Knot. I 1993 og 1994 optrådte han som Norman “Belize” Arriaga i Tony Kushners prisbelønnede skuespil Angels in America. Hans portræt af en homoseksuel sygeplejerske, der er tvunget til at tage sig af Roy Cohn, da han dør af aids, vandt ham Tony Award for bedste skuespiller i et teaterstykke.
I 1996 portrætterede Wright maleren Jean-Michel Basquiat i filmen Basquiat, som blev anmelderroste. I løbet af 1990’erne og begyndelsen af 2000’erne optrådte Wright i både hoved- og biroller i film som Celebrity (1998), Ride with the Devil (1999), Shaft (2000) og Boycott (2001), hvor han gav en AFI Award-vindende præstation som Martin Luther King Jr. I 2003 genoptog Wright sin rolle som Norman “Belize” Arriaga i HBO’s prisbelønnede filmatisering af Angels in America. Hans præstation indbragte ham både en Emmy-pris og en Golden Globe-pris for bedste birolle i en miniserie. I 2004 medvirkede han i Jonathan Demmes genindspilning af The Manchurian Candidate. I februar 2005 vendte Wright tilbage til HBO Films i Lackawanna Blues. Han gæste medvirkede også i The Young Indiana Jones Chronicles og Homicide: Blandt hans andre filmroller var Washington-advokaten Bennett Holiday i Syriana (2005). Samme år spillede han Bill Murrays excentriske etiopiske nabo Winston i Broken Flowers. I 2005 spillede han hovedrollen i teaterstykket This Is How It Goes. Han optrådte også som en af lejerne i Lady in the Water. I 2006 var Wright med i rollen som Felix Leiter i James Bond-filmen Casino Royale. Han gentog rollen i Quantum of Solace og vil gøre det igen i den kommende Bond-film No Time to Die, der udkommer i oktober 2021.
I 2007 spillede Wright hovedrollen i spændingsthrilleren The Invasion, der handler om en invasion af rumvæsener. I 2008 portrætterede han Colin Powell i W. Han portrætterede Muddy Waters i Cadillac Records, en biograffilm, der er løseligt baseret på Chess Records’ opkomst og fald. I 2010 spillede Wright Jacques Cornet i verdenspremieren af A Free Man of Color på Vivian Beaumont Theater of the Lincoln Center for Performing Arts i New York City.
Wright spiller Beetee i filmserien The Hunger Games, der starter med The Hunger Games: Catching Fire, der udkom i november 2013. Han har også fået rollen som Dr. Valentin Narcisse i sæson 4 af Boardwalk Empire, der starter i efteråret 2013. Wright blev nomineret til tre Emmy’er for sin præstation som Bernard Lowe i HBO’s Westworld.
I marts 2017 optrådte Wright i en reklamefilm for Dell Technologies.
I 2018 producerede Wright HBO-dokumentaren We Are Not Done Yet, som giver stemme til krigsveteraner, der gennem en USO-sponsoreret kunstworkshop på Walter Reed National Military Hospital opdager kraften og helingen af fælles erfaringer til at forene sig og finde modstandskraft over for posttraumatisk stress. Samme år spillede Wright hovedrollen i HBO’s O.G., en film om en mand, der konfronterer sin tidligere kriminalitet og forbereder sig på at forlade fængslet efter årtier bag tremmer. Filmen blev instrueret af Madeleine Sackler og blev udelukkende optaget i Pendleton Correctional Facility nær Indianapolis, Indiana. Filmen blev ikke kun optaget i et fungerende fængsel, men mange fanger og ansatte blev rekrutteret som skuespillere til filmen, herunder Wrights medspiller, Theotus Carter, som spiller Beecher, en yngre fange, som Louis (Wrights karakter) tager under sine vinger, hvilket truer Louis’ løsladelsesdato. Under optagelserne blev Wright undertiden forvekslet med en fange af andre rigtige fanger og vagter. Filmen havde premiere på HBO den 25. februar 2019. Nick Paumgarten fra The New Yorker udtalte: “Præstationerne er usædvanligt stærke, både af de professionelle skuespillere, der er frie til at gå på fri fod (især Jeffrey Wright, der spiller Louis, titlens ‘O.G.’, en ældre fange på grænsen til løsladelse) og af de fængslede neofytter.” Ben Kenigsberg fra New York Times sagde: “Jeffrey Wright giver en rig, imponerende præstation som den tidligere ‘borgmester’ på Pendleton Correctional Facility.”
Wright spillede hovedrollen i videospillet The Last of Us Part II som Isaac, lederen af Washington Liberation Front. Spillet blev udgivet den 19. juni 2020.