(GEORGE DIEBOLD, PHOTODISC, GETTY IMAGES)

Langtidsvirkende injicerbare formuleringer giver mange fordele i forhold til konventionelle formuleringer af de samme stoffer. Disse fordele omfatter følgende: en forudsigelig lægemiddelfrigivelsesprofil i en defineret periode efter hver injektion; bedre patientoverholdelse; nem anvendelse; forbedret systemisk tilgængelighed ved at undgå first-pass-metabolisme; reduceret doseringshyppighed (dvs. færre injektioner) uden at kompromittere behandlingens effektivitet; nedsat forekomst af bivirkninger; og generel omkostningsreduktion i forbindelse med medicinsk behandling.

Tabel I: Eksempler på langtidsvirkende formuleringer på markedet, der er godkendt af US Food and Drug Admistration.*

Denne gennemgang fokuserer på den aktuelle status og udforsker langtidsvirkende injicerbare lægemidler med særlig opmærksomhed på markedsførte produkter. Injektionsveje, typer af langtidsvirkende injektionsprodukter (dvs. oliebaserede injektioner, injicerbare lægemiddelsuspensioner, injicerbare mikrosfærer og injicerbare in situ-systemer), lægemidler og polymerer til depotinjektioner, kommercielt tilgængelige depotinjektioner og fremtidige injicerbare injektionssystemer til langtidsvirkende lægemiddelfrigivelse drøftes også.

Typer af injicerbare indgiftsveje

Det er velkendt, at fordelene ved parenterale injektioner er øjeblikkelig systemisk lægemiddeltilgængelighed og hurtig virkning. En anden væsentlig og unik fordel ved parenteral injektion er en langvarig lægemiddeltilførsel ved dannelse af et depot eller reservoir på injektionsstedet efter lægemiddeladministration. Som det fremgår af tabel I, kan intravenøs (IV) injektion anvendes til visse langtidsvirkende lægemidler på grund af lægemidlernes lange halveringstider i kroppen efter IV-administration. Den vedvarende frigivelse af lægemiddel fra disse præparater er et resultat af lægemidlets langtidsvirkende egenskab og dets ophold i blodbanen eller i knoglerne.

Generelt er der to veje, ad hvilke langtidsvirkende parenterale injektioner hyppigst administreres: intramuskulært (IM) og subkutant (SC). For at bestemme den injektionsvej, der skal anvendes til langtidsvirkende formuleringer, skal mange faktorer tages i betragtning, såsom sikkerhedsprofil, nem administration, patientens begrænsede mobilitet, område til målinjektionssteder, livskvalitet og behandlingsomkostninger (1). I mange tilfælde er SC den foretrukne vej til indgivelse af et lægemiddel ved injektion på grund af større areal til målinjektionsstederne, brug af kortere nåle, let selvadministration, mindre ubehag og ulempe for patienterne og bedre sikkerhedsprofil (1). Forskellige insulinprodukter gives SC, og denne indgiftsvej vil formentlig fortsat være den primære indgiftsvej for proteinbaserede lægemidler. Volumerne af SC-injektion er dog normalt begrænset til højst 1-2 ml, og kun ikke-irriterende stoffer kan injiceres via SC-vej, da irriterende stoffer kan forårsage smerte, nekrose og afskalning på injektionsstedet. På den anden side kan større injektionsmængder (2-5 mL) gives ad IM-vejen. Mildt irriterende stoffer, olier og suspensioner kan injiceres via IM-vej i de store skeletmuskler (dvs. deltoideus, triceps, gluteus maximus og rectus femoris), fordi disse muskler er mindre rigt forsynet med sensoriske nerver og er mere vaskulære. Der findes derfor nogle få SC-injektioner til langtidsfrigivelse på markedet (dvs. Depo-SubQ Provera 104, Pfizer (New York); Nutropin Depot, Genentech (South San Francisco, CA) og Eligard, sanofi-aventis (Paris), og der findes mange langtidsvirkende IM-injektioner på markedet (oliebaserede injektioner, injicerbare lægemiddelsuspensioner og injicerbare mikrokugler).

Injektionsmidlers egenskaber med langvarig frigivelse

Parenterale injektioner med langvarig frigivelse kan opdeles i flere typer: oliebaserede injicerbare opløsninger, injicerbare lægemiddelsuspensioner, polymerbaserede mikrokugler og polymerbaserede in-situ-forminger. Oliebaserede injicerbare opløsninger og injicerbare lægemiddelsuspensioner kontrollerer frigivelsen i uger, mens polymerbaserede mikrosfærer og in-situ-geler hævdes at kunne holde i måneder (1, 7).

Oilbaserede injicerbare opløsninger og injicerbare lægemiddelsuspensioner. Konventionelle langtidsvirkende injektioner består enten af lipofile lægemidler i vandige opløsningsmidler i form af suspensioner eller af lipofile lægemidler opløst i vegetabilske olier. Disse langtidsvirkende formuleringer skal kun administreres med nogle få ugers mellemrum. I suspensioner er det hastighedsbegrænsende trin for lægemiddelabsorptionen opløsningen af lægemiddelpartikler i formuleringen eller i den vævsvæske, der omgiver lægemiddelformuleringen. Dårligt vandopløselige saltformationer kan anvendes til at kontrollere opløsningshastigheden af lægemiddelpartikler for at forlænge absorptionen, og olanzapinpamoat er et eksempel på en dårligt vandopløselig saltform af olanzapin. Visse lægemidler til langtidsvirkende formuleringer syntetiseres ved forestering af moderlægemidlet til en langkædet fedtsyre. På grund af sin ekstremt lave vandopløselighed opløses en fedtsyreester af et lægemiddel langsomt på injektionsstedet efter IM-injektion og hydrolyseres til moderlægemidlet. Når esteren er hydrolyseret intramuskulært, bliver moderstoffet tilgængeligt i det systemiske kredsløb. Frigivelseshastigheden af paliperidonpalmitat fra langtidsvirkende injicerbar suspension er styret af denne mekanisme. I mange formuleringer anvendes en fedtsyreester af et lægemiddel til fremstilling af en oliebaseret parenteral opløsning, og lægemiddelfrigivelseshastigheden fra opløsningen styres af lægemiddelfordelingen mellem oliebærer og vævsvæsken og af biokonverteringshastigheden fra lægemiddelestere til moderlægemidlet. Flere andre faktorer som f.eks. injektionssted, injektionsvolumen, depotets udbredelse på injektionsstedet og absorptionen og distributionen af olievehiklet i sig selv kan imidlertid påvirke lægemidlets samlede farmakokinetiske profil. Decansyreestere af antipsykotiske lægemidler anvendes i vid udstrækning til disse oliebaserede IM-injektioner.

Polymerbaserede mikrokugler og in-situ-formninger. Udviklingen af polymerbaserede langtidsvirkende injektionsmidler er en af de mest velegnede strategier for makromolekyler som f.eks. peptid- og proteinlægemidler. Fordelene ved polymerbaserede formuleringer for makromolekyler omfatter: in vitro- og in vivo-stabilisering af makromolekyler, forbedring af den systemiske tilgængelighed, forlængelse af den biologiske halveringstid, forbedring af patientens bekvemmelighed og overholdelse af reglerne og reduktion af doseringsfrekvensen.

Af de forskellige tilgange til parenteral tilførsel af makromolekyler er bionedbrydelige mikrosfæresystemer de mest kommercielt succesfulde. Den mest afgørende faktor ved udformningen af injicerbare mikrosfærer er valget af en passende bionedbrydelig polymer. Frigivelsen af lægemiddelmolekylet fra bionedbrydelige mikrokugler styres af diffusion gennem polymermatrixen og polymernedbrydning. Polymerens art, f.eks. sammensætning af copolymerforhold, polymerkrystallinitet, glasovergangstemperatur og hydrofilitet, spiller en afgørende rolle for frigivelsesprocessen. Selv om mikrokuglernes struktur, de iboende polymeregenskaber, kerneopløseligheden, polymerens hydrofilicitet og polymerens molekylvægt påvirker kinetikken for lægemiddelfrigivelse, er de mulige mekanismer for frigivelse af lægemiddel fra mikrokugler følgende: indledende frigivelse fra overfladen, frigivelse gennem porerne, diffusion gennem den intakte polymerbarriere, diffusion gennem en vandfyldt barriere, polymererosion og nedbrydning af bulk. Alle disse mekanismer spiller tilsammen en rolle i frigivelsesprocessen (2).

Et andet intensivt undersøgt polymerisk injicerbart depotsystem er et in-situ-formende implantatsystem. In-situ-formende implantatsystemer er fremstillet af bionedbrydelige produkter, som kan injiceres via en sprøjte i kroppen, og når de er injiceret, størkner de til et fast bionedbrydeligt implantat. Denne artikel vil kort opsummere typerne af in situ-formende implantater, da emnet er blevet gennemgået intensivt andre steder (3-5). Bionedbrydelige injicerbare in situ-formende implantater klassificeres i fem kategorier baseret på mekanismen for depotdannelse: termoplastiske pastaer, in situ tværbundne polymersystemer, in situ polymerudfældning, termisk inducerede geleringssystemer og in situ størknende organogeler. Mekanismen for depotdannelse af termoplastiske pastaer er, at de danner et halvfast stof ved afkøling til kropstemperatur efter injektion i kroppen i smeltet form. Der kan opnås tværbundne polymernetværk in situ på forskellige måder, hvorved der dannes faste polymersystemer eller geler. Metoderne til in situ tværbundne systemer omfatter frie radikale reaktioner, der normalt initieres af varme eller absorption af fotoner, eller ioniske vekselvirkninger mellem små kationer og polymeranioner. In situ-formationer kan fremstilles ved at forårsage polymerudfældning fra opløsning. En vanduopløselig og bionedbrydelig polymer opløses i et biokompatibelt organisk opløsningsmiddel, hvortil der tilsættes et lægemiddel, som efter blanding danner en opløsning eller suspension. Når denne formulering injiceres i kroppen, opløses det vandblandbare organiske opløsningsmiddel, og vand trænger ind i den organiske fase. Dette fører til fasedeling og udfældning af polymeren, som danner et depot på injektionsstedet. Denne metode er blevet udviklet som Atrigel-teknologi (QLT, Vancouver, Canada), der anvendes som et lægemiddelbærersystem for Eligard. Termisk inducerede geleringssystemer viser termisk reversible sol/gel-overgange og er karakteriseret ved en lavere kritisk opløsningstemperatur. De er flydende ved stuetemperatur og danner en gel ved og over den lavere kritiske opløsningstemperatur. In situ størknende organogeler består af vanduopløselige amfifile lipider, som svulmer op i vand og danner forskellige typer lyotrope flydende krystaller.

Medikamenter, der leveres som injicerbare lægemidler med langvarig frigivelse

Forskellige lægemidler undersøges med henblik på injicerbare leveringssystemer med langvarig frigivelse til kontrolleret lægemiddelafgivelse, som for nylig beskrevet af disse forfattere (6). Disse systemer omfatter små molekylære lægemidler og protein-/peptidlægemidler. Som eksempler på lægemidler til injektionssystemer med langvarig frigivelse kan nævnes: hormonbehandling (f.eks, humant somatropin) (7, 8); proteinterapeutiske lægemidler som f.eks. analogt glukagonlignende peptid-1 (9); rekombinant humant knoglemorfogenetisk protein-2 (10); superoxiddismutase (11); laksecalcitonin (12, 13); insulin (14-16); genoverførsel såsom plasmid-DNA (17-19); kræftterapeutiske midler såsom bleomycin (20), paclitaxel (21), cisplatin (22), et peptidlignende antineoplastisk middel (23); midler til behandling af postoperative smerter, f.eks. ketorolac tromethamin (24); lægemidler mod skizofreni, f.eks. aripiprazol (25), olanzapin (26); præceptiv peptidvaccine (27); lægemidler til behandling af alkoholafhængighed, f.eks. naltrexon (28); og immunosuppressive lægemidler, f.eks. rapamycin (29).

På trods af en række parenterale depotundersøgelser med en række forskellige lægemidler er der kun lægemidler inden for begrænsede terapeutiske områder på markedet. Antipsykotiske lægemidler og hormoner har været anvendt i mere end fem årtier inden for skizofreni og hormonerstatningsterapi. Siden den første lancering af en mikrokugleformulering, Lupron Depot (Abbott, Abbott Park, IL) til palliativ behandling af fremskreden prostatakræft i 1989, er der på det amerikanske marked blevet lanceret adskillige mikrokugleformuleringer og in situ-formende implantater. De terapeutiske indikationer og lægemidler i de markedsførte produkter omfatter: palliativ behandling af fremskreden prostatakræft (leuprolideacetat og triptorelinpamoat); behandling af akromegali (oktreotidacetat og lanreotidacetat); langtidsbehandling af vækstsvigt (somatropin-rDNA-urspring); behandling af skizofreni (risperidon); og behandling af alkoholafhængighed (naltrexon).

Polymerer i injicerbar vedvarende frigivelse

Som for nylig beskrevet af disse forfattere (6) omfatter en række bionedbrydelige polymerer til kontrolleret lægemiddelafgivelse, der er blevet intensivt undersøgt i de seneste årtier, polylactider (PLA), polyglycolider (PGA), poly(lactide-co-glycolid) (PLGA), poly(ε-caprolacton) (PCL), polyglyconat, polyanhydrider, polyorthoestere, poly(dioxanon) og polyalkylcyanoacrylater. Blandt de forskellige metoder til parenteral tilførsel af makromolekyler er injicerbare bionedbrydelige mikrokugler de mest vellykkede systemer (30). Mange forskningsrapporter om mikrokugler har vist nytten af bionedbrydelige polymerer som f.eks. PLGA-mikrosfærer (31-38), PCL-mikrosfærer (39), polyanhydridmikrosfærer (40), polyorthoestermikrosfærer (41) og polyalkylcyanoacrylatmikrosfærer (42, 43).

Atrigel-teknologien, der anvendes i Eligard, som indeholder leuprolideacetat og PLGA, er et in situ-formende implantat, der anvendes en gang om måneden til palliativ behandling af fremskreden prostatakræft. Der er offentliggjort mange rapporter om nye bionedbrydelige in situ-formende polymerer såsom multiblok-poly(etheresterurethan)er bestående af poly- (PHB), poly(ethylenglycol) (PEG) og poly(propylenglycol) (PPG) polymer (44), PEG-grafted chitosan polymer (Chitosan-PEG) (45), methoxypoly(ethylenglycol)-poly(sebacinsyre-D,L-mælkesyre)-methoxypoly(ethylenglycol)-treblokcopolymer (mPEG-poly(SA-LA)-mPEG) (46), PCL-PEG-PCL-triblokcopolymer (47) og PLGA-PEG-PLGA-triblokcopolymer (48).

Kommercialiserede polymerbaserede injicerbare depotsystemer har anvendt polymerer eller copolymerer bestående af monomerer af mælke- og glykolsyre. Disse polymerer har de fordele, at de er semipermeable, biokompatible og bionedbrydelige, hvilket gør dem alment acceptable som injicerbare materialer til lægemiddeldepot-systemer (49).

Kommercielt tilgængelige injicerbare injicerbare lægemidler med langvarig frigivelse

Listen over kommercielt tilgængelige injicerbare lægemiddelafgivelsessystemer med langvarig frigivelse, der er tilgængelige på markedet som farmaceutiske produkter, er vist i tabel II. Parenterale langtidsvirkende formuleringer (oliebaserede opløsninger og lægemiddelsuspensioner) har været i klinisk brug i mange årtier inden for hormonerstatningsterapi. Sesamoliebaseret injektion indeholdende testosteron enanthat (dvs. Delatestryl, Endo Pharmaceuticals, Chadds Ford, PA) og ricinusoliebaseret injektion indeholdende østradiolvalerat (Delestrogen, Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN) blev godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration i 1950’erne, og lægemiddelsuspension til injektion indeholdende medroxyprogesteronacetat (Depo-Provera, Pfizer) blev godkendt af FDA i september 1960. Administrationsvejen for disse produkter er IM-injektion, og alle disse produkter er stadig tilgængelige på markedet. I 2004 godkendte FDA en langtidsvirkende SC-injektion af medroxyprogesteronacetat (Depo-SubQ Provera 104, Pfizer), som er lige så effektiv på trods af en reduktion af dosis på næsten 30 %. De første langtidsvirkende injicerbare mikrokugler af rekombinant væksthormon (Nutropin Depot, Genentech) blev godkendt af FDA til behandling af pædiatrisk væksthormonmangel (GHD) i december 1999. Nutropin Depot er beregnet til at blive administreret ved SC-injektion en eller to gange om måneden.

Tabel II. Kommercielt tilgængelige injicerbare injicerbare lægemiddelafgivelsessystemer med langvarig frigivelse.

I 1960’erne blev parenterale depotformuleringer af typiske antipsykotiske lægemidler indført til klinisk brug i Europa (50). Selv om langtidsvirkende typiske antipsykotiske formuleringer er meget udbredt i Europa, har klinikere i USA hidtil været tilbageholdende med at anvende dem på trods af deres potentielle fordele af flere årsager såsom bekymring for øgede bivirkninger i forhold til oral behandling og den opfattelse, at patienterne ikke accepterer eller tolererer depotformuleringer lige så godt som orale midler (51). Derfor er mange oliebaserede depotformuleringer indeholdende typiske antipsykotiske lægemidler (haloperidoldecanoat, flupenthixoldecanoat, fluphenazindecanoat, zuclopenthixoldecanoat og pipothiazinpalmitat) tilgængelige på markedet i Europa, Canada og Australien, men kun haloperidoldecanoat (Haldol Decanoate) og fluphenazindecanoat (Fluphenazine Decanoate injection) formuleringer er tilgængelige i USA. I 2003 blev den langtidsvirkende formulering af risperidon (Rispedal Consta, Janssen, division af Ortho-McNeill Janssen Pharmaceutical, Titusville, NJ) det første depot-atypiske antipsykotiske lægemiddel, som blev tilgængeligt i USA (51). Rispedal Consta er formuleret som en vandig suspension af bionedbrydelige mikrokugler. Der tilsættes vand til hætteglasset med mikrokugler, og den vandige suspension injiceres intramuskulært hver 2. uge (52). FDA godkendte paliperidonpalmitat langtidsvirkende injicerbar suspension (Invega Sustenna, Janssen) til akut- og vedligeholdelsesbehandling af skizofreni i juli 2009 (53-56). Paliperidonpalmitat, et atypisk antipsykotisk middel, er palmitatesteren af paliperidon og er den vigtigste aktive metabolit af risperidon (9-hydroxy-risperidon) (53). Paliperidonpalmitat blev formuleret som en vandig lægemiddelsuspension med en specifik partikelstørrelsesfordeling, der har egenskaber ved langvarig frigivelse og dermed letter månedlig dosering (53). I 2009 blev en langtidsvirkende depotformulering af olanzapinpamoat (Zyprexa Relprevvv, Eli Lilly, Indianapolis, IN) godkendt af FDA til det amerikanske marked (57-59). Zyprexa Relprevv er en vandig lægemiddelsuspension, der indeholder et salt af pamoinsyre og olanzapin (olanzapinpamoatmonohydrat) til dyb IM gluteal injektion (60).

Lupron Depot (leuprolideacetat) er de første injicerbare PLGA-mikrosfærer, der blev markedsført i USA (godkendt i 1989) (61). Lupron Depot giver en forholdsvis konstant frigivelse af peptidet i løbet af 1 måned eller 3 måneder hos mennesker efter IM-injektion og viser tilstrækkelig pålidelig virkning til behandling af patienter med hormonafhængige kræftformer som f.eks. fremskreden prostatakræft (61). Opmuntret af succesen med Lupron depot er flere PLGA-mikrosfæreformuleringer blevet undersøgt, og Trelstar (triptorelin pamoat, Watson Pharmaceuticals, Corona, CA) blev godkendt af FDA til palliativ behandling af fremskreden prostatakræft i juni 2001. Trelstar er beregnet til at blive administreret ved en enkelt IM-injektion i enten balderne, og doseringsskemaet (en, tre eller seks måneder) afhænger af den valgte produktstyrke. I januar 2002 blev den første parenterale in situ-formulering, Eligard, godkendt af FDA til det amerikanske marked. Eligard anvender Atrigel-teknologien, og Atrigel er et polymert (ikke-elatinholdigt) afgivelsessystem, der består af en bionedbrydelig PLGA-polymerformulering opløst i et biokompatibelt opløsningsmiddel, N-methyl-2-pyrrolidon (NMP). Eligard administreres subkutant, hvor det danner et fast depot til lægemiddelafgivelse og er designet til at afgive leuprolideacetat med en kontrolleret hastighed i løbet af en terapeutisk periode på en, tre, fire eller seks måneder.

I april 2006 godkendte FDA naltrexon-injektionssuspension med forlænget frigivelse (Vivitrol, Alkermes, Waltham, MA) til behandling af alkoholafhængighed. Vivitrol leveres kommercielt som en mikrokugleformulering af naltrexon til suspension, der skal administreres ved intramuskulær injektion hver fjerde uge.

Sandostatin LAR Depot (Novartis, Basel, Schweiz) blev godkendt af FDA i november 1998 til behandling af akromegali, en kronisk vansirende og invaliderende hormonel lidelse. Sandostatin LAR Depot er en steril PLGA-mikrosfærer-formulering af oktreotidacetat til IM-injektion hver fjerde uge. Selv om det ikke er tilgængeligt i USA, er en PLGA-mikrosfæreformulering med forlænget frigivelse af lanreotidacetat til injicerbar suspension (Somatuline LA, Ispen Pharmaceuticals, Kleve, Tyskland) tilgængelig som et kommercielt tilgængeligt lægemiddel på markedet i Europa. Indikationen for Somatuline LA er den samme som for Sandostatin LAR Depot, og Somatuline LA er beregnet til at blive administreret ved IM-injektion hver anden uge.

FDA godkendte Somatuline Depot til langtidsbehandling af akromegali i august 2007. Somatuline Depot-formuleringen består af en unik overmættet koncentration af lanreotideacetat (24,6 % w/w lanreotidebase) og indeholder kun vand til injektion som hjælpestof (62). Det antages, at den danner et udfældet lægemiddeldepot på injektionsstedet på grund af formuleringens interaktion med fysiologiske væsker, fordi Somatuline Depot kan danne en stabil gel, når den blandes med vand ved en bestemt temperatur og et bestemt tryk. Den mest sandsynlige mekanisme for lægemiddelfrigivelse er en passiv diffusion af det udfældede lægemiddel fra depotet til det omgivende væv, efterfulgt af absorption til blodbanen i en måned. Administrationsvejen for Somatuline Depot er dyb SC-injektion.

Injicerbare lægemiddelafgivelsessystemer med langtidsfrigivelse i kliniske forsøg

Der gennemføres i øjeblikket flere kliniske forsøg med injicerbare lægemiddelafgivelsessystemer med langtidsfrigivelse i USA. Nogle eksempler på injicerbare lægemiddelafgivelsessystemer med langtidsfrigivelse, der i øjeblikket er under klinisk afprøvning, er anført i tabel III.

Tabel III. Eksempler på injicerbare systemer til langtidsfrigivelse af lægemidler, der er under klinisk afprøvning.

Fase I-undersøgelser af farmakokinetisk-farmakodynamiske undersøgelser er i gang for mikrokugleformuleringen af progesteron med henblik på at fastlægge den mindste effektive dosis af suspension af progesteronmikrokugler til ugentlig intramuskulær injektion. Kliniske fase III-undersøgelser af aripiprazol til en gang månedlig IM-depotadministration er i gang for at evaluere effekt, sikkerhed og tolerabilitet. Der er fase I-forsøg i gang med IM-injektion af oktreotidpamoat én gang om måneden med henblik på at undersøge sikkerheden og tolerabiliteten af en octreotidformulering med forlænget langtidsvirkende virkning efter en enkelt dosis hos mennesker. Der er fase III-undersøgelser af pasireotid med langtidsvirkende formulering med langtidsvirkende frigivelse i gang for at evaluere virkningen og sikkerheden af pasireotid LAR.

SABER er et potentielt parenteralt in situ-formende system, og dette system består af saccharoseacetatisobutyrat (SAIB), et farmaceutisk acceptabelt opløsningsmiddel og et eller flere tilsætningsstoffer. Et karakteristisk træk ved systemet er, at en blanding af SAIB og opløsningsmiddel har en lav viskositet, men ved injektion stiger viskositeten betydeligt, efterhånden som opløsningsmidlet diffunderer væk fra SAIB (63). Efter opløsning eller dispergering af lægemidlet i SAIB/opløsningsmiddelopløsningen injiceres denne opløsning subkutant eller intramuskulært. Ved injektionen forsvinder opløsningsmidlet fra SAIB’en, og den øgede viskositet kontrollerer frigivelsen af lægemidlet fra gelen. SABER-bupivacain er designet til kontinuerlig afgivelse af bupivacain, et almindeligt lokalbedøvelsesmiddel, i op til 72 timer til behandling af lokale postoperative smerter. Dette system injiceres på operationsstedet før sårlukningen og er i øjeblikket i gang med kliniske fase III-undersøgelser i USA.

ReGel (BTG, London) er et termisk reversibelt geleringssystem og er baseret på en bionedbrydelig triblockcopolymer bestående af PLGA-PEG-PLGA. Umiddelbart efter injektion og som reaktion på kropstemperaturen dannes der et uopløseligt geldepot. OncoGel (BTG) leveres som en frossen formulering af paclitaxel i ReGel og er ved at gå ind i fase II-forsøg. OncoGel injiceres direkte ind i tumoren for spiserørstumorer, og gelen forsvinder i løbet af fire til seks uger, efterhånden som den frigiver paclitaxel.

Slutning

Som det fremgår af det stigende antal injicerbare farmaceutiske produkter med langtidsfrigivelse på markedet, er injicerbare depotsystemer ved at blive et af de mest effektive systemer til langtidslevering af lægemidler. På grund af den forbedrede livskvalitet og de øgede behandlingsomkostninger, der understøttes af fremskridtene inden for lægemiddelformulering og polymervidenskab, vil der i den nærmeste fremtid blive udviklet og markedsført mere sofistikerede injicerbare depot-systemer. Desuden er indførelsen af mere potente lægemidler og protein-/peptidlægemidler særligt gode kandidater til formulering som langtidsvirkende parenterale depotsystemer. Polymerbaserede injicerbare depotsystemer til protein-/peptidlægemidler har mange fordele, f.eks. beskyttelse af følsomme proteiner mod nedbrydning, forlænget eller modificeret frigivelse, pulserende frigivelsesmønstre og forbedring af patientens overholdelse af reglerne. Disse vigtige og unikke fordele giver mulighed for kommerciel succes for fremtidige injicerbare farmaceutiske produkter med langvarig frigivelse, som indeholder nye aktive farmaceutiske ingredienser, herunder terapeutiske proteiner og peptider.

Yun-Seok Rhee er forskningslektor ved Sungkyunkwan University, School of Pharmacy, Suwon, Gyeonggi-do, Republikken Korea. Chun-Woong Park er postdoc og gæsteforsker, Patrick P. DeLuca er emeritus professor, og Heidi M. Mansour* er assisterende professor i farmaceutik og farmaceutisk teknologi, alle ved University of Kentucky College of Pharmacy, Department of Pharmaceutical Sciences-Drug Development Division, 789 S. Limestone St., Lexington, KY 40536-0596, tlf. 859.257.1571, [email protected]. Heidi M. Mansour er også medlem af Pharmaceutical Technology’s redtorial advisory board.

** Til hvem al korrespondance skal rettes.

1. J. Prettyman, Medsurg Nurs. 14 (2), 93-98 (2005).

2. V.R. Sinha og A. Trehan, J. Control. Release 90 (3), 261-280 (2003).

3. A. Hatefi og B. Amsden, J. Control. Release 80 (1-3), 9-28 (2002).

4. C.B. Packhaeuser et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 58 (2), 445-455 (2004).

5. D. Chitkara et al., Macromol. Biosci. 6 (12), 977-990 (2006).

6. H.M. Mansour et al., Int. J. Mol. Sci. 11 (9), 3298-3322 (2010).

7. A. Jostel og S.M. Shalet, Treat. Endocrinol. 5 (3), 139-145 (2006).

8. Y. Capan et al., AAPS PharmSciTech 4 (2), E28 (2003).

9. Z.H. Gao et al., Peptides 30 (10), 1874-1881 (2009).

10. B.H. Woo et al., Pharm. Res. 18 (12), 1747-1553 (2001).

11. S. Giovagnoli et al. AAPS PharmSciTech 5 (4), artikel 51 (2004).

12. B.A. Dani og P.P. DeLuca, AAPS PharmSciTech 2 (4), artikel 22 (2001).

13. B.A. Dani et al., AAPS PharmSciTech 3 (3), E21-endside (2002).

14. P.C. Naha, V. Kanchan og A.K. Panda, J. Biomater. Appl. 24 (4), 309-325 (2009).

15. D.B. Shenoy et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29 (5), 555-563 (2003).

16. G. Jiang, W. Qiu og P.P. DeLuca, Pharm. Res. 20 (3), 452-459 (2003).

17. Y. Capan et al., J. Control. Release 60 (2-3), 279-286 (1999).

18. Y. Capan et al., Pharm. Res. 16 (4), 509-513 (1999).

19. S. Gebrekidan, B.H. Woo og P.P. DeLuca, AAPS PharmSciTech 1 (4), E28 (2000).

20. R. D’Souza, S. Mutalik og N. Udupa, Drug Dev. Ind. Pharm. 32 (2), 175-184 (2006).

21. J.Y. Lee et al, Int. J. Pharm. 392 (1-2), 51-56 (2010).

22. Y.S. Lee et al, Int. J. Pharm. 383 (1-2), 244-254 (2010).

23. D.B. Shenoy, R.J. D’Souza og N. Udupa, J. Microencapsul. 19 (4), 523-535 (2002).

24. V.R. Sinha og A. Trehan, Drug. Leveres. 15 (6), 365-372 (2008).

25. T. Nahata og T.R. Saini, Drug Dev. Ind. Pharm. 34 (7), 668-675 (2008).

26. T. Nahata og T.R. Saini, J. Microencapsul. 25 (6), 426-433 (2008).

27. C. Cui, V.C. Stevens og S.P. Schwendeman, Vaccine 25 (3), 500-509 (2007).

28. Y.D. Liu et al, Drug Dev. Ind. Pharm. 32 (1), 85-94 (2006).

29. S. Jhunjhunwala et al, J. Control. Udgivelse 133 (3), 191-197 (2009).

30. T.R. Kumar, K. Soppimath og S.K. Nachaegari, Curr. Math. Pharm. Biotechnol.7 (4), 261-276 (2006).

31. C. Dai, B. Wang, og H. Zhao, Colloids Surf. B Biointerfaces 41 (2-3), 117-20 (2005).

32. M. Shameem, H. Lee og P.P. DeLuca, AAPS PharmSci1 (3), E7 (1999).

33. K.W. Burton et al., J. Biomater. Sci. Polym. Ed.11 (7), 715-729 (2000).

34. J.W. Kostanski, AAPS PharmSciTech1 (4), E27 (2000).

35. J.W. Kostanski, B.C. Thanoo og P.P. DeLuca, Pharm. Dev. Technol. 5 (4), 585-596 (2000).

36. H.B. Ravivarapu, K. Burton og P.P. DeLuca, Eur. J. Pharm. Biopharm. 50 (2), 263-270 (2000).

37. B.H. Woo, Pharm. Res. 18 (11), 1600-1606 (2001).

38. G. Jiang et al., J. Control. Release 79 (1-3), 137-145 (2002).

39. A. Karatas et al. J. Microencapsul. 26 (1), 63-74 (2009).

40. L. Sun et al. J. Mater. Sci. Mater. Med. 20 (10), 2035-2042 (2009).

41. J.S. Deng, Pharm. Dev. Technol. 8 (1), 31-38 (2003).

42. H. Gao et al., World J. Gastroenterol. 10 (14), 2010-2013 (2004).

43. C. Lherm, Int. J. Pharm. 84 (1), 13-22 (1992).

44. X.J. Loh, S.H. Goh og J. Li, Biomacromolecules 8 (2), 585-593 (2007).

45. N. Bhattarai et al., J. Control. Release 103 (3), 609-624 (2005).

46. Y. Zhai et al., J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 20 (7-8), 923-934 (2009).

47. C.B. Liu et al. J. Biomed. Mater. Res. Part B Appl. Biomater. 84B (1), 165-175 (2008).

48. S. Chen et al., Int. J. Pharm. 288 (2), 207-218 (2005).

49. M.A. Royals et al. J. Biomed. Mater. Res. 45 (3), 231-239 (1999).

50. A.C. Altamura et al., Drugs 63 (5), 493-512 (2003).

51. E.D. Knox og G.L. Stimmel, Clin. Ther. 26 (12), 1994-2002 (2004).

52. J.P. Kelleher et al. , CNS Drugs 16 (4), 249-261 (2002).

53. M.N. Samtani, A. Vermeulen og K. Stuyckens, Clin. Pharmacokinet. 48 (9), 585-600 (2009).

54. D. Hough et al., Schizophr. Res. 116 (2-3), 107-117 (2010).

55. M. Kramer et al., Int. J. Neuropsychopharmacol. 13 (5), 635-647 (2010).

56. H.A. Nasrallah et al., Neuropsychopharmacology 35 (10), 2072-2082 (2010).

57. H. Ascher-Svanum et al., Eur. Psychiatry, under tryk (2010).

58. J. Lindenmayer, Neuropsychiatr. Dis. Treat. 6 , 261-267 (2010).

59. D.P. McDonnell et al., BMC Psychiatry 10, 45 (2010).

60. L. Citrome, Patient Prefer Adherence Adherence 3, 345-355 (2009).

61. H. Okada, Adv. Drug. Deliv. Rev. 28 (1), 43-70 (1997).

62. J.D. Croxtall og L.J. Scott, Drugs 68 (5), 711-723 (2008).

63. F.W. Okumu et al., Biomaterials 23 (22), 4353-4358 (2002).