Neuroendokrine tumorer (NET’er) er en bred familie af tumorer, der er klassificeret efter oprindelsessted og histologiske karakteristika. Ifølge en analyse af databasen Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) blev incidensen af NET’er i USA anslået til 5,25/100.000 i 2004; dette var sandsynligvis en undervurdering, da disse tumorer ofte ikke bliver rapporteret eller ikke diagnosticeret. Bronkialkarcinoider udgør 25-30 % af alle NET’er, mens gastroenteropankreatiske NET’er (GEP) udgør 65-70 %. Inden for GI-kanalen er de mest almindelige oprindelsessteder tyndtarmen (herunder blindtarmen), maven og endetarmen. sjældent kan thymus og andre steder også være påvirket.
Akkumulerende beviser viser, at pancreatiske NET’er er biologisk og klinisk adskilt fra andre NET’er og derfor ikke bør grupperes sammen med sidstnævnte. Udtrykket “carcinoid” bør heller ikke anvendes til at beskrive pancreatiske NET’er, selv om det anvendes om andre NET’er. Baseret på tumordifferentiering grupperede Verdenssundhedsorganisationens klassifikation fra 2010 NET’er i veldifferentierede (lav- eller mellemgradige) eller dårligt differentierede (højgradige) tumorer. Selv om der fortsat er betydelig debat om de mest klinisk relevante grænseværdier for denne klassifikation, anses GEP NET’er med et mitoseindeks på < 2 mitoser pr. 10 high-power fields (HPF) og et Ki-67-indeks på < 3 % for at være af lav grad, og NET’er med et mitoseindeks på 2-20 mitoser pr. 10 HPF og et Ki-67-indeks på 3-20 % for at være af intermediær grad. Lunge- og thymuskarcinoider anses for at være enten typiske med et mitoseindeks på < 2 mitoser pr. HPF og uden nekrose eller atypiske med et mitoseindeks på 2-10 mitoser pr. HPF og med konstaterede nekrotiske foci. NET’er med et højere mitoseindeks og/eller Ki-67-indeks klassificeres som højgradige eller dårligt differentierede. NET’er kan være funktionelle og producere hormoner, der forårsager symptomer som f.eks. det klassiske karcinoide syndrom (intermitterende rødme i ansigtet, diarré), eller i tilfælde af pancreatiske NET’er symptomer, der skyldes et overskud af insulin, glucagon, gastrin eller andre peptider. NET’er kan også være asymptomatiske eller ikke-funktionelle. Behandlingen af NET’er er således todelt og fokuserer på lindring af symptomer i tilfælde af funktionelle tumorer og på kontrol af onkologisk progression hos alle patienter.
Kirurgisk (eller endoskopisk, når det er muligt) resektion er den foretrukne behandling for de fleste lokoregionale NET’er. I tilfælde af tarmkarcinoider anbefales kirurgisk resektion af tarmen, regional lymfadenectomi og omhyggelig undersøgelse af hele tarmen for at lede efter yderligere læsioner. I tilfælde af blindtarms- og rektalkarcinoider, der er fjernet ved henholdsvis simpel blindtarmsoperation eller endoskopi, anbefales yderligere kirurgi ved tilstedeværelse af dårlige prognostiske træk, herunder lymfekredsløbsinvasion og atypiske histologiske træk, og/eller ved tumorer, der er større end 2 cm. Hos patienter med oligometastatisk sygdom er resektion af al synlig sygdom forbundet med forlænget overlevelse, men hos de fleste patienter vil sygdommen recidivere, typisk inden for 5 år. Det kan ikke fastslås uden prospektive, kontrollerede undersøgelser, om det forbedrede resultat skyldes, at patienter med god prognose udvælges til operation, eller om det skyldes resektionens debulking-effekt. Behandlende læger skal også være opmærksomme på andre potentielle lokale komplikationer ved NET’er i tyndtarmen, herunder tarmobstruktion på grund af en stor primær læsion, traktion af mesenteriet eller iskæmi på grund af vaskulær kompromittering fra regional lymfadenopati, hvilket kan kræve operation. Desuden er karcinoid hjertesygdom en undervurderet komplikation og bør overvejes hos patienter med karcinoidsyndrom med kardiale symptomer og hos dem, der gennemgår kirurgiske indgreb.
Alle patienter med symptomer sekundært til hormonproduktion bør påbegyndes med en somatostatinanalog ved diagnosen. En nylig analyse, der udnytter data fra SEER-Medicare-databasen, tyder på, at patienter med karcinoidsyndrom kan være underbehandlede, især tidligt i sygdomsforløbet hos ældre patienter. Desuden synes underbehandling at være forbundet med en ringere overlevelse. Af de tilgængelige somatostatinanaloger (lanreotid, octreotid og pasireotid) er det kun octreotid (som fås i en langtidsvirkende formulering, der gives intramuskulært en gang om måneden, eller i korttidsvirkende formuleringer til gennembrudssymptomer), der i øjeblikket er godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) til kontrol af hormonelle symptomer i forbindelse med NET’er. Patienterne kan have brug for korttidsvirkende octreotid ud over octreotid LAR, typisk 100-250 μg op til 3 gange om dagen for gennembrudssymptomer, især i de første 10-14 dage efter LAR-injektion, mens de afventer terapeutiske niveauer. Hos patienter med progressive eller dårligt kontrollerede symptomer kan somatostatinanalogdosis øges efter behov; leverrettet behandling, såsom radiofrekvensablation, radioembolisering, kemoembolisering og sjældent kirurgisk debulking, kan også overvejes efter behov.
Forsigtighed bør udvises hos patienter, der modtager IM-somatostatinanaloger, såsom octreotid LAR, for at sikre korrekt teknik. I en undersøgelse udført af vores gruppe blev op til 50 % af injektionerne potentielt givet uhensigtsmæssigt og dannede subkutane aflejringer, som blev registreret på CT-scanninger. Patienter kan også fortsat have diarré, mens de modtager somatostatinanaloger; man skal huske, at dette kan skyldes andre faktorer end karcinoidsyndromet – såsom tidligere tarmresektioner, autonom dysfunktion på grund af tidligere operationer og exokrin pancreasinsufficiens forårsaget af oktreotid (som kan håndteres med pancreasenzymtilskud, såsom pancrelipasekapsler). Systemisk behandling til tumorkontrol af ikke-resektable metastaserende lunge-, GI- og pancreatiske karcinoidtumorer varierer betydeligt. Derfor bør man hos patienter med NET af ukendt primær oprindelse (op til 13 % af alle NET-patienter ifølge en undersøgelse i SEER-databasen) forsøge at identificere neoplasmens oprindelse ved hjælp af tumorhistologi, billeddannelse og/eller endoskopi (især for at fastslå, om en patient har en primær pancreas-NET eller ej) for at hjælpe med at styre behandlingsbeslutningerne. Der er uenighed om det optimale tidspunkt for iværksættelse af behandling med henblik på onkologisk kontrol (ved diagnose vs. ved progression). Sådanne beslutninger er baseret på en analyse af potentielle risici og fordele. I vores praksis har vi en tendens til at følge patienter med lavvoluminøs, indolent sygdom nøje med regelmæssige scanninger og indlede behandling ved progression. Patienter med tumorer med stor volumen og/eller mere aggressive kliniske forløb, som kan være i risiko for at udvikle symptomer eller organdysfunktion ved progression, tilbydes behandling med det samme.
GEP NETs
Baseret på fase III PROMID-undersøgelsen, der viste fordele med octreotid LAR i forhold til placebo hos patienter med carcinoider i tyndtarmen med hensyn til det primære endepunkt for tid til progression (14,3 måneder vs. 6 måneder; P = 0,000072), var somatostatinanalogers rolle veletableret med hensyn til sygdomskontrol. Det nyligt afsluttede CLARINET-forsøg udvidede brugen af somatostatinanaloger til at omfatte den bredere gruppe af GEP-NET’er, da det viste en fordel i progressionsfri overlevelse (PFS) med lanreotid sammenlignet med placebo i denne patientpopulation (ikke nået vs. 18 måneder; P = .002), selv om størstedelen af patienterne havde pancreas-NET’er eller tyndtarmscarcinoider. Lanreotid (givet via dyb subkutan injektion en gang om måneden) afventer i øjeblikket FDA-godkendelse til denne indikation baseret på disse resultater; da det gives via dyb subkutan injektion, er det en potentiel mulighed for patienter, der kan have problemer med octreotide LAR IM-injektioner. Selv om interferon er en potentiel redningsterapimulighed efter svigt af somatostatinanaloger til carcinoidpatienter, er dets anvendelse begrænset på grund af dets bivirkningsprofil. RADIANT-2 fase III-forsøget, som randomiserede patienter med progressive, funktionelle karcinoidtumorer til octreotid LAR med eller uden mTOR-hæmmeren everolimus (mammalian target of rapamycin), viste en forbedring på 5,1 måneder i median PFS ved tilsætning af everolimus. Denne forbedring opfyldte dog ikke den foruddefinerede tærskel for statistisk signifikans; everolimus er derfor i øjeblikket ikke FDA-godkendt til behandling af funktionelle carcinoide tumorer. Data fra samme undersøgelse viste også, at tilsætning af everolimus til oktreotid mindskede hormonsekretionen betydeligt. Resultaterne af RADIANT-4-undersøgelsen (NCT01524783), som er afsluttet, vil bidrage til at belyse everolimus’ rolle i ikke-pankreatiske NET’er af intestinal og pulmonal oprindelse. Vi foretrækker at indskrive patienter med ikke-pankreatiske GI NET’er, hvis sygdom har udviklet sig på somatostatinanaloger, i kliniske forsøg, når det er muligt.
Mens pancreatiske NET’er har et mere aggressivt klinisk forløb, har de seneste fremskridt givet yderligere vigtige behandlingsmuligheder, der ændrer denne sygdoms naturlige historie. Store placebokontrollerede fase III-undersøgelser af patienter med pancreas-NET’er har vist en forbedring af PFS med målrettede midler såsom everolimus (11 måneder vs. 4,6 måneder; P < .001) og multi-tyrosinkinase-hæmmeren sunitinib (multi-tyrosinkinase vascular endothelial growth factor (VEGF) (11,4 måneder vs. 5,5 måneder; P < .001). Retrospektive og små, prospektive randomiserede undersøgelser tyder på, at pancreatiske NET’er også reagerer på cytotoksisk kemoterapi: en serie fra MD Anderson Cancer Center viste responsrater på op til 39 % med fluorouracil, doxorubicin og streptozocin. Mindre serier har antydet aktivitet for temozolomid i kombination med flere midler; temozolomid er dog aldrig blevet prospektivt evalueret som enkeltmiddel. Dets rolle undersøges i øjeblikket i det randomiserede fase II-forsøg ECOG 2211 (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2211) (temozolomid vs. temozolomid og capecitabin; NCT01824875).
Vi vælger typisk behandling ud fra det kliniske scenarie. F.eks. tilbydes patienter med sygdom med stort volumen eller borderline-resektable pancreas-NET’er på forhånd kemoterapi for at debulkere, mens andre patienter tilbydes enten en somatostatinanalog eller et målrettet middel, afhængigt af deres comorbiditeter og lægemidlets bivirkningsprofil. Sunitinib er forbundet med hypertension, hvilket afspejler dets anti-VEGF-aktivitet, mens everolimus kan forårsage hyperglykæmi; patienter med ukontrolleret diabetes mellitus kan således startes med sunitinib, mens patienter med hypertension måske er bedre egnet til behandling med everolimus. I modsætning til pancreas-NET’er reagerer andre GI-karcinoider ikke på kemoterapeutiske midler, som typisk ikke anvendes i disse situationer.
Bronchiale og thymiske karcinoider
I modsætning til GEP-NET’er findes der ingen retningslinjer, der kan hjælpe med at lede behandlingen af avancerede bronchiale og thymiske karcinoider. Kemoradiation er blevet foreslået som en mulighed i lokalt fremskredne, ikke-resektable tilfælde. I en retrospektiv SEER-databaseanalyse af thymuskarcinoider viste stråling imidlertid ikke nogen overlevelsesfordel. Faktisk var den samlede overlevelse betydeligt dårligere hos de patienter, der modtog stråling. Dette kan skyldes en skævhed i udvælgelsen, idet patienter med mere fremskreden sygdom eller ufuldstændig resektion var mere tilbøjelige til at modtage stråling. Patienter med progressiv, metastatisk sygdom er blevet behandlet med somatostatinanaloger, kemoterapeutiske midler såsom platinbaseret terapi eller temozolomid eller målrettede midler såsom everolimus eller bevacizumab i små case-serier og forsøg; ingen af disse midler er dog blevet afprøvet i randomiserede forsøg. Det igangværende LUNA-forsøg (NCT01563354) sammenligner pasireotid LAR, everolimus eller kombinationen i lunge- og thymus-NET’er.
Andre behandlingsmuligheder
Transarterielle tilgange, såsom transarteriel embolisering, transarteriel kemoembolisering og transarteriel radioembolisering, er muligheder, der kan være nyttige til symptom- og sygdomskontrol hos patienter med diffus, uoprettelig leverprædominerende sygdom. Der mangler imidlertid randomiserede forsøg til evaluering af disse metoder. Peptidreceptor-radionuklidterapi (PRRT) er en eksperimentel terapi baseret på den høje forekomst af somatostatinreceptorer på NET-celler, og den har vist fordele i enkeltarmede undersøgelser. Randomiserede forsøg, herunder NETTER-1 (lutetium-177-baseret PRRT vs. højdosis octreotid hos patienter med progressive NET’er i midten af tarmen; NCT01578239) og CASTOR (PRRT vs. interferon i ikke-pankreatiske GI NET’er med resistens over for somatostatinanaloger; NCT01860742), vil give flere oplysninger om virkningen og sikkerheden af denne fremgangsmåde.
Konklusion
Behandlingen af NET’er kræver en passende patologisk gennemgang for at bestemme tumorens differentiering og grad, efterfulgt af en vurdering af kurativ resektion. Hos patienter med avancerede, ikke-resektable NET’er er der flere behandlingsmuligheder; hvilke af disse der kan komme i betragtning afhænger af tumorens oprindelsessted. Overvej en somatostatinanalog hos alle patienter med avancerede funktionelle tumorer. Nylige data tyder på, at somatostatinanaloger forsinker den onkologiske progression i GEP NET’er. Everolimus og sunitinib har begge vist robuste fordele for patienter med avancerede pancreatiske NET’er. Cytotoksisk kemoterapi i pancreas-NET’er bør forbeholdes patienter med voluminøs, symptomatisk eller progressiv sygdom. Everolimus’ rolle i ikke-pankreatiske NET’er er ved at blive evalueret i RADIANT-4-undersøgelsen.
Finansiel oplysning: Dr. Yao fungerer som konsulent for Novartis og Ipsen og har modtaget forskningsstøtte fra Novartis. Dr. Dasari har ingen væsentlige økonomiske interesser eller andre forbindelser med producenter af produkter eller leverandører af tjenester, der er nævnt i denne artikel.
1. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. 100 år efter “carcinoid”: epidemiologi og prognostiske faktorer for neuroendokrine tumorer i 35.825 tilfælde i USA. J Clin Oncol. 2008;26:3063-72.
2. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer. 2003;97:934-59.
3. Clark OH, Benson AB, 3rd, Berlin JD, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: neuroendocrine tumorer. J Natl Compr Canc Netw. 2009;7:712-47.
4. Glazer ES, Tseng JF, Tseng JF, Al-Refaie W, et al. Langtidsoverlevelse efter kirurgisk behandling af neuroendokrine levermetastaser. HPB (Oxford). 2010;12:427-33.
5. Shen C, Shih YC, Xu Y, Yao JC. Octreotid langtidsvirkende gentagelig brug blandt ældre patienter med carcinoid syndrom og overlevelsesresultater: en befolkningsbaseret analyse. Cancer. 2014;120;120:2039-49.
6. Boyd AE, DeFord LL, Mares JE, et al. Forbedring af succesraten for gluteale intramuskulære injektioner. Pancreas. 2013;42:878-82.
7. Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C, et al. Placebokontrolleret, dobbeltblind, prospektiv, randomiseret undersøgelse af effekten af octreotide LAR i forbindelse med kontrol af tumorvækst hos patienter med metastaserede neuroendokrine midgut-tumorer: en rapport fra PROMID Study Group. J Clin Oncol. 2009;27;27:4656-63.
8. Caplin ME, Pavel M, Cwikla JB, et al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2014;371:224-33.
9. Pavel ME, Hainsworth JD, Baudin E, et al. Everolimus plus octreotid langtidsvirkende repeterbar til behandling af avancerede neuroendokrine tumorer associeret med karcinoidsyndrom (RADIANT-2): en randomiseret, placebokontrolleret fase 3-undersøgelse. Lancet. 2011;378:2005-12.
10. Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. Everolimus til behandling af avancerede neuroendokrine tumorer i bugspytkirtlen. N Engl J Med. 2011;364:514-23.
11. Raymond E, Dahan L, Raoul JL, et al. Sunitinib malat til behandling af pancreatiske neuroendokrine tumorer. N Engl J Med. 2011;364:501-13.
12. Kouvaraki MA, Ajani JA, Hoff P, et al. Fluorouracil, doxorubicin og streptozocin til behandling af patienter med lokalt fremskredne og metastaserende pancreatiske endokrine karcinomer i bugspytkirtlen. J Clin Oncol. 2004;22:4762-71.
13. Moertel CG, Lefkopoulo M, Lipsitz S, et al. Streptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil eller chlorozotocin i behandlingen af fremskredet islet-cellekarcinom. N Engl J Med. 1992;326:519-23.
14. Moertel CG, Hanley JA, Johnson LA. Streptozocin alene sammenlignet med streptozocin plus fluorouracil ved behandling af avanceret islet-cellekarcinom. N Engl J Med. 1980;303:1189-94.
15. Gaur P, Leary C, Yao JC. Thymiske neuroendokrine tumorer: en SEER-databaseanalyse af 160 patienter. Ann Surg. 2010;251;251:1117-21.