Abstract

Rheumatoid arthritis (RA) er en invaliderende autoimmun sygdom med global udbredelse. Sygdommen er karakteriseret ved synovial inflammation, der fører til brusk- og knogleskader. De fleste af de konventionelle lægemidler, der anvendes til behandling af RA, har alvorlige bivirkninger og er ret dyre. I løbet af årene har en stigende andel af patienter med RA og andre immunsygdomme tyet til komplementær og alternativ medicin (CAM) for at opfylde deres sundhedsbehov. Naturlige planteprodukter er en af de mest populære alternative behandlingsformer for inflammatoriske og immunsygdomme. Disse naturlægemidler hører til forskellige traditionelle medicinske systemer, herunder traditionel kinesisk medicin, Kampo og ayurvedisk medicin. I denne artikel har vi skitseret de vigtigste immunologiske veje, der er involveret i induktion og regulering af autoimmun arthritis, og beskrevet forskellige urte CAM, der effektivt kan modulere disse immunveje. De fleste af oplysningerne om urteprodukternes virkningsmekanismer i de eksperimentelle modeller af RA er også relevante for gigtpatienter. Undersøgelsen af immunologiske veje kombineret med den nye anvendelse af genomik og proteomik i CAM-forskningen vil sandsynligvis give ny indsigt i virkningsmekanismerne for forskellige CAM-modaliteter.

1. Urte CAM til behandling af inflammatorisk autoimmun arthritis

Konventionelle (allopatiske) antiinflammatoriske lægemidler er hovedhjørnestenen i behandlingen af en række immunsygdomme, herunder reumatoid arthritis (RA) . De ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID’er) og biologiske lægemidler (f.eks. antitumornekrosefaktor (TNF)-α-antistof og decoy TNF-α-receptor) udgør en fremtrædende gruppe af sådanne lægemidler. Brugen af disse lægemidler er imidlertid forbundet med alvorlige bivirkninger, herunder gastrointestinale blødninger og kardiovaskulære komplikationer . På grund af bivirkningerne og de høje omkostninger ved konventionelt anvendte antiinflammatoriske lægemidler anvender patienter med gigt i stigende grad komplementær og alternativ medicin (CAM) som behandlingsmetoder . Over 36 % af amerikanerne bruger årligt CAM-produkter til forskellige lidelser, og tendensen er stigende . Traditionel kinesisk medicin, ayurvedisk medicin, kampo og homøopati er blandt de største bidragydere til de naturprodukter, der forbruges af patientpopulationerne. På trods af den stigende brug og popularitet af CAM-produkter i den vestlige verden er en af de største begrænsninger for deres anvendelse imidlertid de sparsomme oplysninger om deres virkningsmekanismer og objektiviteten i vurderingen af deres effektivitet . Dette er også en af hovedårsagerne til den skepsis, som både lægfolk og fagfolk nærer over for CAM . Der er således behov for fortsatte undersøgelser af de mekanistiske aspekter af virkningen af CAM-produkter.

En forskelligartet gruppe af sygdomme er karakteriseret ved inflammation, der kan udløses ikke kun af fremmede mikrobielle antigener, men også af selvantigener. Reaktionen på selvantigener resulterer i autoimmun inflammation. Derfor er autoimmune sygdomme (såsom multipel sklerose (MS), type 1-diabetes mellitus (T1D), RA og åreforkalkning) ligesom infektionssygdomme også forbundet med inflammation. I betragtning af at autoimmune sygdomme skyldes et dysreguleret immunsystem, er det bydende nødvendigt at undersøge og afdække det immunologiske grundlag for CAM-produkters terapeutiske aktivitet mod autoimmune sygdomme og andre betændelsestilstande, der involverer inflammation . Denne artikel fokuserer på immunmodulation af autoimmun arthritis ved hjælp af plantestoffer fra CAM-produkter. Vi har her detaljeret beskrevet adjuverende arthritis (AA) (figur 1) som en prototypisk eksperimentel model for RA. Konceptuelt set er de vigtigste immune effektorveje i AA stort set repræsentative for forskellige andre dyremodeller for arthritis, f.eks. kollageninduceret arthritis (CIA), streptokokcellevæg-induceret arthritis (SCWIA) og proteoglykan-induceret arthritis. Vi har beskrevet specifikke immunveje i gigt, som moduleres af en række urtepræparater, der stammer fra planter fra forskellige regioner i verden (tabel 1 og figur 2 og 3). Disse immunmekanismer omfatter de cellulære og humorale reaktioner, cytokinrespons/balance og den cellulære migration ind i målorganet.

(a)

(b)

(a)
(b)

De ovennævnte immunologiske begivenheder i arthritis’ patogenese giver også mange lovende mål for terapeutisk intervention (figur 2 og 3). Vi anbefaler, at disse og andre tilpassede immunparametre overvejes til testning ud over forskellige biokemiske og farmakologiske parametre til evaluering af virkningsmekanismerne for urtebaserede CAM-produkter. De CAM-urter, der er vist i tabel 1, er repræsentative for dem, der er testet med hensyn til modulering af immunologiske hændelser, som bidrager til deres antiartritiske aktivitet in vivo i eksperimentelle modeller af gigt. Der er forståeligt nok flere andre naturprodukter, der har antiarthritisk aktivitet, men deres virkninger på immunsystemet er endnu ikke blevet testet. I betragtning af omfanget af denne artikel om immunmodulation har vi udelukket de fleste af disse produkter fra tabel 1.

2. Reumatoid arthritis

RA er udbredt (0,8 %) i hele verden og rammer alle racer . Kvinder rammes ca. tre gange oftere end mænd. Debutalderen ligger mellem slutningen af tyverne og begyndelsen af halvtredserne, men ingen alder er immun over for sygdommen. Hos børn og unge voksne viser sygdommen sig som juvenil kronisk arthritis (JCA). RA er en kronisk multisystemsygdom, der er karakteriseret ved vedvarende inflammatorisk synovitis, som normalt omfatter perifere led i en symmetrisk fordeling . Synovialbetændelsen kan, hvis den ikke kontrolleres, føre til bruskskader, knogleerosioner og ankylose af de berørte led . Tvillingundersøgelser og familieundersøgelser tyder på, at der er en genetisk disposition for RA , og ca. 70 % af patienterne har HLA-DR4- eller -DR1-alleler eller begge dele. Det præcise autoantigen, der er mål for RA, er endnu ikke blevet identificeret. Type II kollagen (CII), aggrecan, immunoglobulinbindende protein (BiP) og heat-shock protein 65 (Hsp65) er blandt de antigener, der er blevet impliceret i patogenesen af RA . Som nævnt ovenfor er NSAID’er hovedhjørnestenen i behandlingen af en stor del af patienterne med RA. Men på grund af bivirkninger, høje omkostninger og begrænset effektivitet af disse lægemidler hos mange patienter bliver brugen af CAM hos RA-patienter stadig mere populær i USA og andre udviklede lande .

3. Adjuverende gigt: En eksperimentel model for RA

AA kan induceres hos Lewis (RT.1)-rotten ved immunisering med varmedræbt Mycobacterium tuberculosis (Mtb) (H37Ra) . Sygdommen manifesterer sig som betændelse i poterne, herunder i poteforbindelserne. Betændelsen i poterne rammer primært anklerne, håndleddene og de mindre led. Den arthritiske inflammation starter efter 8-10 dage, når sit højdepunkt mellem dag 15-17 og gennemgår derefter en spontan, gradvis bedring i de efterfølgende 12-15 dage (figur 1). Den primære immunreaktion i poternes led er den mononukleære celleinfiltration af synovialvævet, som, hvis den ikke kontrolleres, kan føre til skader på brusk og knogle . Mycobakteriel hsp65 (Bhsp65) er blevet påberåbt i patogenesen af AA. Efter Mtb-injektion optages Bhsp65 af de regionale drænende lymfeknuder, hvor antigenpræsenterende celler (APC’er) bearbejder og præsenterer dette antigen for naive T-celler (figur 3). De T-celler, der bærer receptorer, der er specifikke for epitoper i Bhsp65, aktiveres derefter og undergår proliferation. Disse antigenprimerede T-celler forlader derefter lymfeknuderne for at komme ind i den perifere cirkulation. Disse T-celler migrerer derefter fra blodkarrene ud i målorganet, leddet, hvor de igangsætter immunpatologien (figur 3). AA hos rotte har flere træk til fælles med RA hos mennesker, og den tjener derfor som en fremragende model for RA .

AA-modellen er i vid udstrækning blevet anvendt til undersøgelser vedrørende patogenese af autoimmun arthritis samt til afprøvning af nye naturlige eller syntetiske antiarthritiske terapeutiske produkter. Det er blevet vist, at en række naturlægemidler fra CAM-produkter dæmper sygdommens sværhedsgrad i AA-modellen hos rotter (tabel 1). Disse urter modulerer forskellige immunologiske effektor- og reguleringsveje (som diskuteres i detaljer nedenfor), der er involveret i sygdomsprocessen (figur 2 og 3). En anden model med kronisk inflammation, der fører til knogletab, er også blevet anvendt til at undersøge naturprodukters (f.eks. grøn te) rolle i forbindelse med begrænsning af knogleskader og knogletab, som ledsager kronisk arthritis.

4. Heat-Shock Proteins (Hsps) Serve as the Target Antigens in Autoimmune Arthritis

Hsps har været forbundet med mange autoimmune sygdomme såsom RA, Crohns sygdom, MS og systemisk lupus erythematosus (SLE) . Hsps kan også inducere beskyttelse mod arthritis . De fleste hsp’er er akutte stressreaktanter, der sikrer cellens overlevelse under fjendtlige forhold. De er også molekylære chaperoner, der er involveret i proteinfoldning og andre funktioner til at opretholde den strukturelle integritet af andre proteiner . En T-celleklon, der var arthritogen for Lewis-rotten, viste sig at være specifik for epitopen 180-188 (p180-188) af Bhsp65 . Hos patienter med juvenil kronisk gigt (JCA) var der T-celle-reaktivitet over for p180-188 af Bhsp65 samt over for den delvist homologe determinant i ledbrusk-link-protein . T-cellerne hos disse patienter viste også signifikant respons på humant hsp60 og Bhsp65 , hvilket understreger betydningen af Hsp65 som et af de vigtigste antigener i arthritis patogenese. Andre hsp’er, herunder hsp70 og hsp47, er også blevet påberåbt i patogenesen af AA . Ligheder i immunresponset over for sygdomsrelaterede antigener i gnaermodeller og mennesker har givet nyttig indsigt i sygdommens patogenese.

Det er blevet vist, at naturlige planteprodukter som f.eks. flavonoider og Celastrol kan ændre den cellulære ekspression af hsps . Disse observationer er potentielt af betydning i lyset af de observerede sygdomsbeskyttende virkninger af flavonoider fra grøn te og ethanolekstrakt af Celastrus . Den præcise mekanistiske forbindelse mellem de to sæt observationer mangler dog stadig at blive fuldt ud defineret. Med hensyn til modulering af antigenspecifikke T-cellers respons på hsps ved hjælp af CAM-modaliteter har vi vist, at fodring af Lewis-rotter med den kinesiske urteformel Huo Luo Xiao Ling (HLXL) dan reducerede T-cellernes proliferative respons på Bhsp65 betydeligt, og denne effekt var forbundet med undertrykkelse af arthritis. Derimod havde fodring af rotter med grøn te-ekstrakt eller Celastrus ingen indflydelse på T-cellers proliferative respons på Bhsp65 på trods af en betydelig reduktion af AA’s sværhedsgrad. Som beskrevet nedenfor viste disse rotter imidlertid signifikante ændringer i cytokinresponset på Bhsp65, men uden nogen ændring i T-celleproliferation, hvilket afslørede en dikotomi af de to immunparametre. Til støtte for vores resultater er flere andre naturprodukter (f.eks. Quercetin, Resveratrol, Kaempferol, Vineatrol) også blevet rapporteret til at påvirke lymfocytproliferative responser, hvor de fleste af dem fører til en hæmning af det proliferative respons . Der er også rapporteret om adskillelse mellem proliferation og funktion af lymfocytter, der udsættes for naturprodukter som Kaemferol .

5. CD4+CD25+ T-regulatoriske celler (Treg) er afgørende for selvtolerance og regulering af autoimmunitet

Der er beskrevet mange typer af regulatoriske T-celler, herunder Th2, Th3, Treg, NKT-celler og Tr1 . Den seneste tilføjelse til gruppen af regulatoriske T-celler er CD4+CD25+ T-reguleringsceller (Treg) . Treg har vist sig at være de centrale kontrollanter af autoimmunitet i en række eksperimentelle modeller af menneskelige autoimmune sygdomme . I dyremodeller er det vigtigt, at behandling med CD4+CD25+ T-celler via adoptiv overførsel af celler effektivt kan forsinke og undertrykke en række immunologiske sygdomme, herunder diabetes, colitis og gastritis . Tværtimod fører in vivo depletion af Treg til tidlig påbegyndelse og/eller forværring af autoimmun arthritis samt andre autoimmune sygdomme.

Der findes to forskellige typer Treg: de “naturlige Treg”, der er udviklet i thymus, og de “adaptive (inducerede) Treg”, der er udviklet i periferien som reaktion på antigeneksponering . Tregs virkningsmekanisme indebærer celle-cellekontakt mellem Treg og respondercellerne, og den kræver aktivering af Treg via T-cellereceptoren (TCR) . Sekreteret TGF-β og IL-10 er blevet foreslået til at formidle undertrykkelse af Treg in vivo.

Der er beviser for en gensidig kontrol af differentieringen af T-hjælper 17 (Th17) og Treg. Differentieringen af de proinflammatoriske og patogene Th17-celler induceres ved samtidig tilstedeværelse af TGF-β og IL-6, mens tilstedeværelsen af TGF-β alene inducerer dannelsen af Treg, der udtrykker transkriptionsfaktoren Foxp3 .

I løbet af de sidste 5-10 år er man i stigende grad blevet klar over betydningen af at bestemme Treg-frekvensen og den suppressive funktion af Treg til evaluering af den autoimmune sygdomsproces samt til vurdering af effektiviteten af terapeutiske produkter til forskellige autoimmune sygdomme . Der er rapporteret om defekter i Treg ved RA , og denne reducerede aktivitet af Treg kan genoprettes efter en vellykket behandling, f.eks. med anti-TNF-α i tilfælde af RA . En nylig undersøgelse inden for transplantationsforskning har vist, at dendritiske celler, der behandles med triptolid (udvundet af den kinesiske urt Tripterygium wilfordii), fremmer ekspansionen af Treg in vitro . Det er håbet, at vurdering af Treg-antal og -funktion regelmæssigt vil blive inddraget i undersøgelser, der har til formål at definere virkningsmekanismerne for forskellige CAM-modaliteter, herunder naturlige planteprodukter. Som beskrevet ovenfor findes der også forskellige andre typer af regulatoriske T-celler ud over Treg . Det er sandsynligt, at forskellige CAM-modaliteter kan have forskellig virkning på forskellige undergrupper af regulatoriske T-celler, således at det ene produkt kan have en mere udtalt virkning på Treg, mens det andet i stedet kan have en større virkning på Th2- eller Tr1-typen af regulatoriske celler.

6. Antistoffer bidrager til patogenese af autoimmun artritis

Undersøgelser i en spontan model af autoimmun artritis har understreget betydningen af antistoffer i formidlingen af immunpatologien i denne sygdom; patologien initieres af T-celler, men videreføres efterfølgende af antistoffer . Undersøgelser i CIA-modellen hos mus har klart vist betydningen af antistoffer mod type II-kollagen (CII) i sygdomsprocessen . På nuværende tidspunkt findes der imidlertid ikke mange oplysninger om den fysiologiske rolle, som antistoffer mod hsp65 spiller i AA. Den patogene virkning af anti-Hhsp65-antistoffer i AA er ikke formelt blevet udelukket. Tværtimod er der beviser fra arbejde udført af andre forskere og os selv, der peger på anti-Bhsp65-antistoffers beskyttende virkning mod AA. I en undersøgelse blev den AA-beskyttende virkning af anti-Bhsp65-antistoffer tilskrives produktionen af IL-10 fra mononukleære celler .

I CIA-modellen har ekstrakter af grøn te granatæble , og Taxol vist sig at undertrykke arthritis, og denne effekt var forbundet med et signifikant fald i anti-CII-antistoffer. En lignende effekt på den kliniske sygdom, de proinflammatoriske cytokiner og IgG2a i serum blev rapporteret i en anden undersøgelse af CIA efter behandling med curcumin, en hovedbestanddel af gurkemeje . Gurkemejeekstrakt er også blevet vist at inducere beskyttelse mod gigt i streptokokcellevæg-induceret gigtmodel af RA . I en af vores undersøgelser baseret på AA-modellen observerede vi, at fodring af Lewis-rotter med det polyfenoliske ekstrakt af grøn te resulterede i et signifikant fald i antistofresponset mod Bhsp65 . Lignende resultater blev opnået med et traditionelt kinesisk lægemiddel, HLXL, som er en blanding af 11 forskellige urter . I begge tilfælde var faldet i antistofresponset forbundet med en tilsvarende reduktion i arthritis’ sværhedsgrad. Det var imidlertid ikke alle de antiarthritiske urter, som vi testede, der forårsagede et fald i antistofresponset mod Bhsp65. I en anden undersøgelse observerede vi det modsatte, da fodring af Lewis-rotter med Celastrus førte til et øget anti-Bhsp65-antistofrespons på trods af en betydelig undertrykkelse af klinisk arthritis .

På nuværende tidspunkt har vi ikke yderligere oplysninger til at klarlægge forskellene i de funktionelle egenskaber ved de antistofundergrupper, der overvejende ændres efter fodring med forskellige planteprodukter. Vi foreslår imidlertid, at anti-Bhsp65-antistoffer produceret under forløbet af AA hos Lewis-rotterne tilhører to hovedkategorier, patogene og beskyttende . I denne forbindelse foreslår vi, at forskellige urter er rettet mod forskellige undergrupper af antistoffer, således at en reduktion af den kliniske arthritis kan involvere enten undertrykkelse af patogene antistoffer eller styrkelse af beskyttende antistoffer eller begge dele. Desuden kan undersøgelser af antistofmønstre ved hjælp af et panel af antigener, der er målrettet mod arthritis og andre autoimmune sygdomme, give en nyttig aflæsning af effekten af CAM-produkter på sygdomsprocessen.

7. Regulering af autoimmunitet via T-helper (Th1)-/Th2-type cytokinbalance

Proinflammatoriske cytokiner TNF-α, IL-1β og IL-6 produceret af makrofager og andre immunceller er af afgørende betydning for initieringen og udbredelsen af arthritis . Blandt T-cellerne udskiller Th1-cellerne IFN-γ og TNF-α, mens de modregulerende Th2-celler udskiller IL-4, IL-5, IL-10 og IL-13 . Th1-celler er primært involveret i patogenesen for visse organspecifikke autoimmune sygdomme, mens Th2-celler spiller en vigtig rolle i systemisk autoimmunitet. Th1-Th2-balancens rolle i reguleringen af autoimmunitet er blevet bekræftet gennem flere dyremodelundersøgelser. Modtagelighed eller modstandsdygtighed over for sygdom og beskyttelse mod sygdom samt forbedring af sygdommen hos RA-patienter var forbundet med en ændring i cytokinbalancen til Th2-typen. Ændringen i Th1/Th2-balancen kunne ske enten ved et fald i det proinflammatoriske cytokin (f.eks. IFN-γ) eller en stigning i det antiinflammatoriske cytokin (f.eks. IL-4/IL-10) eller begge dele .

I en undersøgelse af CIA blev det vist, at aktivering af Th2-responset hæmmer IFN-γ-produktion samt reduktion af arthritis’ sværhedsgrad . Andre forskere har rapporteret nedmodulering af CIA kombineret med undertrykkelse af proinflammatoriske cytokiner (f.eks. TNF-α, IL-1β og IL-6) ved behandling af mus med ekstrakter af grøn te , granatæble eller Plectranthus amboinicus . En lignende virkning er blevet observeret in vitro med Moutan cortex . I 3 separate undersøgelser af AA ved hjælp af forskellige naturlige planteprodukter, nemlig Celastrus , grøn te , og HLXL , observerede vi, at hvert af disse tre planteprodukter inducerede beskyttelse mod AA kombineret med et ændret Th1/Th2-forhold . Sidstnævnte effekt blev primært forårsaget af en stigning i IL-10, mens IFN-γ forblev uændret. På enigmatisk vis er det også blevet observeret, at proinflammatoriske Th1-cytokiner som IFN-γ og TNF-α kan have en dobbeltrolle som inflammatoriske og immunosuppressive cytokiner . F.eks. er undertrykkelse af inflammation ved IFN-γ blevet observeret hos AA . Derfor skal urte CAM-inducerede ændringer i niveauet af visse cytokiner med dobbeltfunktioner vurderes med forsigtighed.

8. T-Helper 17 (Th17)-celler medierer inflammation og vævsskader i arthritis

Th17-celler udskiller IL-17, som har vist sig at være involveret i inflammatoriske og autoimmune sygdomme . Th17-undergruppen af T-celler er forskellig fra Th1- og Th2-celler, og differentieringen af Th17-celler induceres ved samtidig eksponering for TGF-β og IL-6 . Retinoic acid-related orphan receptor gamma-t (RORγt) er den transkriptionsfaktor, der er nødvendig for differentieringen af Th17-celler. IFN-γ, IL-2, IL-4 og IL-27 har vist sig at hæmme aktiviteten af Th17-celler, mens IL-21 og IL-23 er vigtige for klonudvidelsen og stabiliseringen (vedligeholdelsen) af Th17-celler . IL-17 er blevet inddraget i patogenesen af autoimmune sygdomme, herunder arthritis . Der er fundet rigelige mængder IL-17 i synovialvæsken hos RA-patienter . In vivo-blokering af IL-17 ved hjælp af opløselige IL-17-receptorer eller neutraliserende anti-IL-17-antistof kan i betydelig grad dæmpe gigt hos gnavere . Desuden viste det sig, at mus med mangel på IL-17 eller IL-17-receptor var resistente over for induktion af CIA.

I det foregående afsnit har vi opsummeret resultaterne af vores tidligere undersøgelser, der viste, at et skift i Th1 til Th2-forholdet induceret af naturlige planteprodukter var forbundet med reduceret sværhedsgrad af AA hos Lewis-rotter . I to af disse undersøgelser testede vi også IL-17-responset. Det er vigtigt at bemærke, at fodring af rotter med grøn te eller HLXL førte til en betydelig reduktion i IL-17-responset. Således kulminerede de samtidige ændringer i Th1/Th2-forholdet og IL-17-responset i en gavnlig antiartritisk aktivitet af grøn te og HLXL.

9. Chemokiner og adhæsionsmolekyler orkestrerer migrationen af leukocytter ind i målorganet i arthritis

Migrationen af lymfocytter, makrofager og andre celler fra blodet ind i leddene orkestreres af definerede interaktioner formidlet af chemokiner og adhæsionsmolekyler . Kemokiner er kemotiltrækkende cytokiner, der styrer migrationen af leukocytter fra blodkarslumen til målstedet for inflammationen i periferien. Ekspressionen af kemokiner og deres receptorer påvirkes af cytokiner og andre inflammatoriske mediatorer. Dysreguleret ekspression af kemokiner og/eller deres receptorer kan føre til immunsystemets patologi. Blokering eller neutralisering af disse molekyler via antagonister eller antistoffer er ved at blive undersøgt med henblik på behandling af gigt i eksperimentelle modeller og hos RA-patienter . Undersøgelse af ekspressionsniveauet for forskellige kemokiner og adhæsionsmolekyler og blokering af disse biomolekyler ved hjælp af passende reagenser kan således være et vigtigt redskab til at definere virkningsmekanismerne for CAM-produkter, der har antiartritisk virkning.

Mange urteprodukter er blevet rapporteret til at modulere ekspressionen af specifikke kemokiner i forskellige væv , og mange af disse kemokiner er også relevante for trafikken af leukocytter ind i leddene i arthritis . I en af vores undersøgelser rapporterede vi en enkel metode til at undersøge in vivo migration af radiomærkede leukocytter in vivo . Vi påviste også en klar sammenhæng mellem kinetikken af leukocytternes migration gennem leddene og modtagelighed for AA . Radiomærket kan erstattes af et fluorescerende farvestof efter behov for fremtidig brug af sådanne assays i CAM-undersøgelser.

10. Afsluttende bemærkninger

Denne artikel er fokuseret på cellulære og humorale immunologiske effektormekanismer, der medierer virkningen af en lang række urte CAM til behandling af eksperimentel autoimmun arthritis. Naturprodukter kan imidlertid bidrage til undertrykkelse af inflammation og arthritiske processer via ændring af specifikke molekylære mediatorer i disse veje. F.eks. er den antiarthritiske aktivitet af forskellige forbindelser (te-polyfenoler, Boswellicsyre, Morin osv.), der er renset fra naturprodukter, delvis blevet tilskrevet deres antioxiderende aktivitet og deres virkning på kernefaktor-kB (NF-kB), cyclooxygenase-2 (COX-2), 5-lipoxygenase (5-LOX) og matrixmetalloproteinaser (MMP) (gennemgået i ). Derfor vil fremtidige undersøgelser af planteprodukter med fordel kunne omfatte testparametre, der spænder over patologiske, immunologiske, biokemiske og molekylærbiologisk relaterede aspekter af sygdomsprocessen. Hvad angår immunologiske aspekter, håber vi at se flere CAM-undersøgelser både in vitro og in vivo om de nyere cytokiner (f.eks. IL-17/IL-23-aksen) og Treg. Desuden er undersøgelsen af genomik og proteomik af CAM repræsentativ for flere moderne forskningsværktøjer, hvis investering i CAM-forskningen er i gang i øjeblikket. Dette vil til gengæld ikke blot øge dybden og omfanget af undersøgelserne inden for CAM-forskningen, men også skabe en grænseflade, hvor CAM og konventionel medicin kan finde et fælles grundlag for at forstå virkningsmekanismerne for terapeutiske produkter og deres praktiske anvendelse til gavn for patienterne i sidste ende. Det er ret vanskeligt at forudsige med sikkerhed, hvilke naturprodukter eller forbindelser der kan ende med at blive vellykkede terapeutiske midler mod RA. Ikke desto mindre finder vi på grundlag af resultaterne fra dyremodeller af RA samt afgrænsningen af flere immunologiske og molekylære mål for de angivne naturlægemidler te-polyphenoler, Celastrol, Triptolid, Curcumin, Boswellic-syrer og HLXL som lovende kandidater til yderligere prækliniske og kliniske forsøg med RA.

Anerkendelser

Forfatterne takker Hua Yu, Ying-Hua Yang og Steva Komeh-Nkrumah for deres nyttige kritik og forslag samt Siddaraju Nanjundaiah for hans hjælp med de fine illustrationer. Dette arbejde blev støttet af bevillinger (R01AT004321, P.I.: KDM, og PO1 AT002605, P.I.: BMB) fra National Center for Complementary and Alternative Medicine, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA.