Aztekerne kaldte sig selv for mexica. De kom oprindeligt fra et sted, der hed Aztlan, selv om historikerne diskuterer, hvor dette sted præcist lå. De strejfede rundt i hele det 12. århundrede i det nuværende Mexico og slog sig til sidst ned omkring Texcoco-søen. Tepanekerne fordrev dem fra området, og mexicaerne bosatte sig i Tizapan med tilladelse fra Cocxtli, som var leder af et folk, der var kendt som Culhuacan. Herfra bosatte mexicaerne sig i Tenochtitlan, som er det nuværende Mexico City. Aztekerne ekspanderede hurtigt i løbet af det 14. og 5. århundrede, byggede kanaler og bosatte sig i store dele af det moderne Mexico.

Cortez ankom til Yucatanhalvøen i 1519, og det blev begyndelsen til enden for det aztekiske imperium. Forud for hans ankomst var der en række naturkatastrofer, herunder alvorlige oversvømmelser, i Tenochtitlan. Der dukkede også en komet op på himlen, som man troede var et symbol på undergang. Cortes allierede sig med Aztekernes fjender, kendt som Tlaxcala, og erobrede Aztekernes hovedstad i 1521. Cortes omdøbte byen til Mexico City og hængte kejseren.