af Neelakshi Bhagat, MD, FACS den 23. marts 2019.

Geografisk atrofi er en kronisk progressiv degeneration af macula og kan ses som en del af aldersrelateret makuladegeneration (AMD) i den sene fase. Tilstanden fører til centrale scotomas og permanent tab af synsstyrke.

• ICD-9-CM: 362.51 Ikke-eksudativ senil makuladegeneration
• ICD-10-CM: H35.31 Ikke-eksudativ aldersrelateret makuladegeneration

Sygdom

Geografisk atrofi (GA) er en kronisk progressiv degeneration af macula, som en del af aldersrelateret makuladegeneration (AMD) i sen stadie. Sygdommen er karakteriseret ved lokaliseret skarpt afgrænset atrofi af det ydre nethindevæv, det retinale pigmentepithel og choriocapillaris. Den starter typisk i det perifoveale område og udvider sig med tiden til at omfatte fovea, hvilket fører til centrale scotomier og permanent tab af synsstyrken. Den er i de fleste tilfælde bilateral. Over 8 millioner mennesker på verdensplan er ramt af GA, dvs. ca. 20 % af alle personer med AMD.

Risikofaktorer

Flere risikofaktorer er blevet bemærket i flere undersøgelser. Den mest udprægede risikofaktor er stigende alder og familiehistorie med AMD. Rygning i fortiden øger risikoen for GA betydeligt. Både aktive rygere, men også tidligere rygere er i større risiko for at udvikle geografisk atrofi. Ingen undersøgelser har fundet nogen kønsforskel i prævalensen af geografisk atrofi. I Age-Related Eye Disease Study blev der også fundet en øget risiko for GA hos brugere af skjoldbruskkirtelhormoner eller antacida. Personer med en højere uddannelse havde en lavere risiko for GA. Andre undersøgelser har påpeget en øget risiko for GA hos patienter med koronar hjertesygdom samt hos patienter med linsetætheder eller tidligere kataraktoperation.

General patologi

Patogenesen for GA er fortsat uklar. Det naturlige forløb af AMD begynder med tidlige stadier, der er karakteriseret ved tilstedeværelsen af drusen, som er gule aflejringer mellem det retinale pigmentepithel og Bruch’s membran. Pigmentforskydning ses også. Senere stadier af AMD er enten karakteriseret ved choroidal neovaskularisering eller GA. GA genkendes som et skarpt afgrænset område i den bageste pol med atrofi af det retinale pigmentepithel, de overliggende fotoreceptorer og choriocapillaris. Defekten i strukturerne gør det muligt for observatøren at se de større underliggende choroidale kar. Retikulær pseudodrusen er forbundet med udviklingen af GA Progressionshastigheden af GA varierer, men er relativt langsom og udvikler sig over år. Efterhånden som det atrofiske område udvider sig, falder den visuelle funktion. Klinisk er den eksudative og den ikke-eksudative AMD meget forskellige, men disse sene stadier af AMD er ikke gensidigt udelukkende. Personer med GA har en høj risiko for at udvikle choroidale neovaskulariseringer, og patienter med exudativ AMD har en øget risiko for at udvikle atrofiske områder.

Årsagen til GA er ikke fuldt ud kendt, selv om den er blevet undersøgt i stor udstrækning. Genetiske og miljømæssige faktorer synes at bidrage væsentligt. Komplementfaktor H-variant Y402H og ARMS2 er blevet forbundet med øget risiko for udvikling af GA. Drusen har vist sig at indeholde flere komplementkomponenter, hvilket indikerer, at lokaliseret inflammation formidlet af komplementsystemet er et vigtigt element i AMD. Det er blevet foreslået, at der er tale om en systemisk immundefekt med retinal manifestation. Oxidativ stress og lav grad af inflammation synes at spille en rolle i AMD. . I donorøjne med GA er det konstateret, at choroidale T-lymfocytter og makrofager producerer proinflammatoriske cytokiner. Endvidere er det blevet konstateret, at mononukleære fagocytter ses i rigelige mængder i det subretinale rum i øjne med GA. Deres mulige rolle i forbindelse med redning eller degeneration af fotoreceptorer er ukendt.

Diagnose

Diagnosen af geografisk atrofi er klinisk og kan stilles ved oftalmoskopi.

Historie

Den typiske patient med geografisk atrofi er over 60 år, med et gradvist fremadskridende tab af synsfunktion.

Fysisk undersøgelse

Ophthalmoskopi med visualisering af fundus, gør det muligt for den trænede oftalmolog at observere drusen, samt det atrofiske område. I nogle tilfælde er det atrofiske område unifokalt, men i mange tilfælde viser det sig som en multifokal sygdom inden for maculaområdet.

Tegn

Geografisk atrofi er en af de to former for AMD i sen fase. Det første tegn er drusen, som kan variere i størrelse og antal alt efter sygdomsstadiet. Små atrofiske læsioner begynder tidligt at dukke op i det ekstrafoveale område, som langsomt udvider sig ind i fovea, efterhånden som sygdommen skrider frem.

Symptomer

I tilfælde af GA kan fovea være spærret i lang tid, således at den målte synsstyrke kan forblive næsten normal, men kontrastfølsomheden samt læseevnen lider under det. Patienten oplever relativt hurtigt funktionstab, når fovea er involveret på grund af tab af synsstyrke.

Klinisk diagnose

Diagnosen af geografisk atrofi er klinisk, og stilles ved oftalmoskopi eller på fundusfoto. Oftalmologen vil se en macula dekoreret med drusen og et skarpt afgrænset område i maculaområdet med atrofisk nethinde, der mangler pigmentering og synlige underliggende choroidale kar.

Diagnostiske procedurer

Fundus autofluorescensbillede af rask øje

Den kliniske undersøgelse er nøglen til at diagnosticere geografisk atrofi, men andre billeddannelsesteknikker kan være nyttige, især til overvågning af sygdommen.

Fundus autofluorescens er i øjeblikket den standard billeddannelsesteknologi til at visualisere det retinale pigmentepithel (RPE) ved geografisk atrofi. Vital RPE indeholder intracellulær lipofuscin. Når lipofuscin udsættes for lys ved en bestemt bølgelængde, absorberer lipofuscin dette og udsender lys i en anden bølgelængde, hvorfra fluorescenssignalet stammer. I fovea mindskes signalet fysiologisk set på grund af absorption fra maculapigmentet. Hvis der opstår atrofi af RPE, opstår der et tydeligt mørkt område, fordi der ikke findes lipofuscinholdige celler, og der derfor ikke er noget fluorescenssignal. Disse skarpe kontraster mellem helt mørkt og lysegråt har gjort det muligt at indføre en semiautomatisk segmenteringsalgoritme til at detektere og kvantificere størrelsen af det atrofiske område. Tidligere var den foretrukne metode at skitsere grænserne manuelt. Ud over at hjælpe med at kvantificere den atrofiske læsion giver fundus autofluorescense også vigtige oplysninger om den forventede progressionshastighed gennem mængden af hyperfluorescense, der er konstateret i læsionens junctionalzone. Hyperfluorescens er en ophobning af lipofuscin i RPE-cellerne og menes at skyldes lidende/døende celler, da det er typisk at observere atrofi i det hyperfluorescerende område. Mængden af hyperfluorescens korrelerer godt med hastigheden af GA-progressionen.

Fundus autofluorescensbillede af øje med GA

Optisk kohærens tomografi (OCT) giver også vigtige oplysninger. Atrofi af nethindelagene kan tydeligt ses med denne ikke-invasive billeddannelsesteknik; det er blevet påvist, at visse morfologiske ændringer, såsom en opsplitning mellem RPE og Bruch’s membran i junctional-zonen, kan være et tegn på hurtig progression. Patienter, der lider af geografisk sygdom, har en høj risiko for at udvikle choroidale neovaskulariseringer, hvilket kan medføre et endnu hurtigere tab af synsfunktion. OCT kan derfor bidrage til tidlig genkendelse af intraretinal væske, hvilket er vigtigt for at kunne iværksætte en tidlig behandling. Måling af synsstyrke ved hjælp af et aflæsningsskema giver ofte dårlige oplysninger om nethindens faktiske funktion på grund af foveal sparing og parafoveale scotomer. Et bedre redskab til vurdering af synsfunktionen er mikroperimetri, en teknik, hvor man stimulerer tematicula over 20 grader i forskellige punkter med varierende lysintensitet, og resultatet afhænger af patientens evne til at rapportere genkendelse af stimuli. På denne måde kan man også måle synsstyrken ved lav lysstyrke og kontrastfølsomheden. Undersøgelser ved hjælp af mikroperimetri har vist, at følsomheden i ikke-atrofisk nethinde er nedsat, og at dette tab korrelerer med progression af GA over tid.

I multifokal elektroretinografi udføres lysstimuli i mønstre på tværs af nethinden, og fotoreceptorsignalering påvises af en elektrode. Ved at variere lysstimuliene kortlægges nethinden med oplysninger om funktionalitet og følsomhed. Læseevne, eller læsehastighed, kan kvantificeres ved antallet af korrekt læste ord på en begrænset tid. Radner- og MNREAD-læsekortene er valideret på flere sprog. Patienter med GA og BCVA≥20/50 har vist sig at være signifikant langsommere til at læse sammenlignet med patienter med intermediær AMD.

Mikroperimetri-resultat af 2 patienter med geografisk atrofi og forskellig følsomhed i ikke-atrofisk nethinde, målt i decibel.

Laboratorieundersøgelse

Geografisk atrofi er en klinisk diagnose, og indtil videre findes der ingen laboratorieundersøgelser som en del af diagnostik eller overvågning af sygdommen.

Differentialdiagnose

Atrofi af nethinden som følge af andre årsager er i differentialdiagnosen for geografisk atrofi, såsom: atrofi sekundært til anti-VEGF-behandling, atrofi sekundært til mønsterdystrofi eller central areolær choroidal dystrofi.

Generel behandling

På nuværende tidspunkt findes der ingen medicinsk eller kirurgisk behandling, der kan standse eller vende udviklingen af geografisk atrofi. Visuel rehabilitering er ofte nødvendig, selv i tilfælde med tolerabel synsstyrke, da kontrastfølsomhed og læseevne kan lide under tilfælde af foveal sparring og parafoveal scotom. Overvågning af intra- eller subretinal væske er vigtig i forbindelse med tidlig diagnosticering af choroidal neovaskularisering, da denne patientgruppe er i højere risiko. AREDS-undersøgelsen viste, at patienter med synstab som følge af AMD havde en høj risiko for at udvikle neovaskulær AMD, og at AREDS2 vitamintilskud nedsætter oddsene med 38 % for at udvikle neovaskulær AMD. Undersøgelsen viste ikke nogen gavnlige virkninger med hensyn til at bremse progressionen af geografisk atrofi.Flere terapeutiske midler mod GA er i fase II- og III-kliniske forsøg, der er rettet mod oxidativ stress eller inflammation eller komplementveje for at reducere progressionen af GA. Igangværende behandlingsforsøg omfatter immunmodulerende midler (lampalizumab, Zimura, GSK933776 fra GlaxoSmithKline, RN6G fra Pfizer, Inc), neuroprotektive midler (Ciliary neurotrophic factor, Tandospirone, Brimondidine, tetracyclin dervativer) og visuelle cyklusinhibitorer ( Fenretinide, Emixustat) samt stamcelleforskning; nogle få kan være fremtidigt lovende i forhold til at standse progressionen af geografisk atrofi.

Prognose

Fundus autofluorescens (venstre) og progression i løbet af et år (højre)

Prognosen er dårlig, da der ikke findes nogen tilgængelig behandling, og sygdommen er kronisk og progressiv. Progression af GA er forbundet med omfattende fald i synsstyrken, en undersøgelse har vist, at 31 % af patienterne med GA mister mindst tre synslinjer i løbet af 2 år, og væksthastigheden er i median 2,1 mm2/år, men med variation op til 10,2 mm2/år. Progressionshastigheden er forskellig fra patient til patient, men tegn på hurtig progression er store mængder hyperfluorescens vist på fundus autofluorescens, og en nedsat nethindefunktion med hensyn til kontrastfølsomhed eller læseevne.

Tilbud af ressourcer

• American Academy of Ophthalmology: http://www.aao.org
• http://Clinicaltrials.gov

1. 1.0 1.1.1 Age-Related Eye Disease Study Research Group. Risikofaktorer i forbindelse med aldersrelateret makuladegeneration. En case-kontrolundersøgelse i forbindelse med undersøgelsen af aldersrelaterede øjensygdomme: Age-Related Eye Disease StudyReport Number 3. Ophthalmology. 2000;107:2224-32.
2. 1. ChakravarthyU, Augood C, Bentham GC, de Jong PT, Rahu M, Seland J, Soubrane G, Tomazolli L,Topouzis F, Vingerling JR, Vioque J, Young IS, Fletcher AE. Cigaretrygning og aldersrelateret makuladegeneration i EUREYE-undersøgelsen. Ophthalmology 2007jun;114(6):1157-63.
3. 3.0 3.1 Smith W, Assink J, Klein R, Mitchell P,Klaver CC, Klein BE et al. Risikofaktorer for aldersrelateret makuladegeneration: Sammenlagte resultater fra tre kontinenter. Ophthalmology 2001;108:697-704.
4. Fraser-Bell S, Donofrio J, Wu J, Klein R,Azen SP, Varma R et al. Sociodemografiske faktorer og aldersrelateret makuladegeneration hos latinamerikanere: Los Angeles LatinoEye Study. American Journal of Ophthalmology 2005;139:30-8.
5. Young RW. Patofysiologi af aldersrelateret makuladegeneration. Surv. Ophthalmol.1987; 31:291-306.
6. Schmitz-Valckenberg S, Fleckenstein M,Gobel AP, et al. Opticalcoherence tomography and autofluorescense findings in areas with geographicatrophy due to age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Cis Sci2011;52:1-6.
7. MarsigliaM, Boddu S, Bearelly S, et al. Association between geographic atrophyprogression and reticular pseudodrusenin eyes with dry age-related maculardegeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 2013;54:7362-7369.
8. HolzFG, Pauleikhoff D, Klein R, Bird AC: Pathogenesis of lesions in lateage-related macular disease. Am J Ophthalmol 2004;137:504-510.
9. SeppT, et al. Komplementfaktor H-variant Y402H er en vigtig risikodeterminant for geografisk atrofi og choroidal neovaskularisering hos rygere og ikke-rygere.Invest Ophthalmol Vis Sci 2006;47:536-540.
10. CameronDJ, et al. HTRA1-variant giver samme risiko for geografisk atrofi og neovaskulær aldersrelateret makuladegeneration. Cell Cycle 2007;6:1122-1125.
11. HagemanGS, Luthert PJ, Victor Chong NH, Johnson LV, Anderson DH, Mullins RF. En integreret hypotese, der betragter drusen som biomarkører for immunmedierede processer i grænsefladen mellem RPE og Bruchs membran ved aldring og aldersrelateret makulær degeneration. Prog Retin Eye Res 2001;20:705-732.
12. AndersonDH, Radeke MJ, Gallo NB, Chapin EA, Johnson PT, Curletti CR, et al. Komplementsystemets centrale rolle i aldring og aldersrelateret makuladegeneration: hypotese genovervejes. Prog Retin Eye Res 2010;29:95-112.
13. Scholl HPN, Issa PC, Walier M, et al. Systemisk komplementaktivering i aldersrelateret makuladegeneration. PLoS ONE 2008;3:e2593.
14. BeattyS, Koh H, Phil M, Henson D, Boulton M. Den rolle, som oxidativt stress spiller i patogenesen af aldersrelateret makuladegeneration. Surv Ophthalmol2000;45:115-134.
15. XuH, Chen M, Forrester JV: Para-inflammation i den aldrende nethinde. Prog Retin EyeRes 2009;28:348-368.
16. BuschiniE, Piras A, Nuzzi R, Vercelli A. Aldersrelateret makuladegeneration og drusen: neuroinflammation i nethinden. Prog Neurobiol 2011;95:14-25.
17. CameloS. Association of Choroidal Interleukin-17-producerende T-lymfocytter og makrofager med geografisk atrofi. Ophthalmologica 2016;236:53-58.
18. SennlaubF, Auvynet C, Calippe B, Lavalette S, Poupel L, Hu SJ, et al. CCR2(+) monocytter infiltrerer atrofiske læsioner iage-relateret makulær sygdom og medierer fotoreceptor degeneration inexperimentel subretinal inflammation i CX3CR1-deficiente mus. EMBO Mol Med2013;5;5:1775-1793.
19. HolzFG, Bindewald-Wittich A, Fleckenstein M, et al. Progression af geographicatrophy and impact of fundus autofluorescence patterns in age-related maculardegeneration. Am J Ophthalmol 2007;143:463-472.
20. Bearelly S, Khanifar AA, Lederer DE, etal. Anvendelse af fundusautofluorescensebilleder til at forudsige progression af geografisk atrofi. Retina2011;31:81-86
21. OwsleyC, Jackson GR, Cideciyan AV, et al. Psykofysisk bevis for stav-sårbarhed i aldersrelateret makuladegeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41:267-273.
22. Meleth AD, Mettu P, Agron E, et al. Ændringer i nethindens følsomhed i forbindelse med geografisk atrofi-progression som målt ved mikroperimetri. Invest Ophthalmol Vis Sci2011;52:1119-1126.
23. Sunnes JS, Rubin GS, Applegate CA et al. Synsfunktionelle abnormiteter og prognose i øjne med aldersrelateret geografisk atrofi af macula og god synskarphed. Ophthalmology1997;104:1677-1691.
24. Schmitz-Valckenberg S, Fleckenstein M,Helb HM, et al. Invivoimaging of foveal sparring in geographic atrophy secondary to age-relatedmacular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009;50:3915-3921.
25. SunnessJS, Gonzalez-Baron J, Applegate CA, et al. Udvidelse af atrofi og tab af synsevne i den geografiske atrofiform af aldersrelateret makuladegeneration.Ophthalmology 1999;106:1768-1779.
26. TheAge-Related Eye Disease Study Research Group: Et randomiseret, placebokontrolleret klinisk forsøg med højdosistilskud med C- og E-vitamin og betacaroten mod aldersrelateret grå stær og synstab: AREDS-rapport nr. 9. ArchOphthalmol 2001;119(10):1439-1452
27. Kandaswamy R, Wickremasinghe S, Guymer R. New Treatment Modalities for Geographic Atrophy. Asia Pac J Ophthalmol 2017;6(6):508-513.
28. Sunneset al. Udvidelse af atrofi og tab af synsstyrke i den geografiske atrofiform af aldersrelateret makuladegeneration. Ophthalmology. 1999; 106:1768-1779.
29. SunnesJS, Margalit E, Srikumaran D, Applegate CA, Tian Y, Perry D, Hawkins B,Bressler NM. The Long-term Natural History of Geographic Atrophy fromAge-Related Macular Degeneration : Enlargement of Atrophy and Implications forInterventional Clinical Trials. Ophthalmology 2007;114(2):271-277.