Frontiers | Tidlige læsioner i den hvide substans, der opdages ved multispektral MRI-segmentering, forudsiger progressiv kognitiv svækkelse | Neuroscience

november 9, 2021

Introduktion

Sygdom i små kar i hjernen (SVD) er den mest almindelige årsag til vaskulær kognitiv svækkelse og demens. Læsioner i den hvide substans (WML) er den centrale markør for SVD på hjernebilleder sammen med lacunære infarkter, mikroblødninger og hjerneatrofi. Alle disse fund har vist sig at have indflydelse på det kliniske og kognitive resultat (Jokinen et al., 2011, 2012; Muller et al., 2011; Poels et al., 2012). Leukoaraiosis and Disability (LADIS) undersøgelsen har blandt andet vist, at WML er relateret til kognitiv tilbagegang, nedsatte funktionelle evner, depression og gang- og balanceforstyrrelser (LADIS Study Group, 2011).

Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) har været standardmetoden til evaluering af WML. På trods af betydelige nylige forbedringer i kvantitative billedanalyseteknikker er en af de største hindringer i MRI stadig dens begrænsede rumlige opløsning, hvilket fører til partielle volumenvirkninger. Sammen med støj og inhomogenitet skaber det vanskeligheder for hjernesegmenteringsteknikker. Ofte er det nødvendigt med en omhyggelig analyse af grænserne mellem sundt og patologisk væv for at afgrænse omfanget og alvoren af læsioner, idet der anvendes en implicit “beslutningsgrænse” for segmentering af læsioner. Desuden synes hyperintensiviteter i MRT kun at repræsentere slutstadiet af sygdomsprocessen. Der kan være mere udbredte vævsskader forbundet med WML, som ikke er synlige på rutinemæssig MRI (Schmidt et al., 2011). Der findes ingen standard til at vurdere sådanne tidlige stadier af vævsskader, da deres intensitetsværdier ikke adskiller sig tilstrækkeligt fra værdierne for normalt væv.

De fleste moderne segmenteringsmetoder er afhængige af forudgående oplysninger, såsom gennemsnitlige hjerneatlas (Smith et al., 2004; Ashburner og Friston, 2005; Goebel et al., 2006) eller manuel mærkning (Wismüller et al., 2004; Lee et al., 2009; Cruz-Barbosa og Vellido, 2011). For nylig er der blevet foreslået en ny datadrevet metode til segmentering af væv, baseret på en diskriminativ klyngestrategi (DC) i en selvovervåget maskinlæringstilgang (Gonçalves et al., 2014). Denne metode reducerer brugen af forudgående information til et minimum og anvender multispektrale MRI-data. I modsætning til andre metoder, der kun er rettet mod sundt væv (Pham og Prince, 1998; Van Leemput et al., 1999; Zhang et al., 2001; Manjón et al., 2010) eller specifikke typer af læsioner (Van Leemput et al., 2001; Zijdenbos et al., 2002; Styner et al., 2008; Cruz-Barbosa og Vellido, 2011), giver DC mulighed for at studere en bred vifte af normale og unormale vævstyper. Et andet vigtigt aktiv ved den foreslåede metode er dens evne til at estimere vævssandsynligheder for hver voxel, hvilket er nødvendigt for en passende karakterisering af WML-udviklingen. Voxeler kan kategoriseres som indeholdende små (stadig for svage til at være klart synlige), mellemliggende eller høje andele af WML. De, der indeholder en lille andel af læsioner, ligger normalt uden for “beslutningsgrænsen” for konventionel segmentering og peger på WML i et tidligt stadie.

Fokus i den foreliggende undersøgelse er at observere, hvordan de forskellige stadier af læsioner er relateret til kognitive præstationer i et udsnit af ældre personer med mild til moderat WML. De anvendte data bestod af MRI-målinger, der blev indsamlet i en 3-årig opfølgningsperiode, og årlige neuropsykologiske vurderinger inden for denne periode. Vi var især interesseret i at fastslå, om selv de tidligste stadier af små delvise WML-volumener i normalt udseende hjernevæv er i stand til uafhængigt at forudsige fremtidig kognitiv tilbagegang, som supplement til den konventionelt evaluerede WML-belastning.

Metoder

Subjekter og design

Subjekterne var en undergruppe af deltagere (n = 78) fra tre centre (Amsterdam n = 21, Graz n = 18, Helsinki n = 39) i LADIS-undersøgelsen, en europæisk multicenterundersøgelse, der undersøger virkningen af aldersrelateret WML i overgangen fra funktionel uafhængighed til funktionsnedsættelse. LADIS-protokollen og stikprøvekarakteristika er blevet beskrevet i detaljer andetsteds (Pantoni et al., 2005). Kort sagt blev 639 forsøgspersoner indskrevet i 11 centre i henhold til følgende inklusionskriterier: (a) alder 65-84 år, (b) mild til svær WML i henhold til den reviderede Fazekas-skala (Pantoni et al., 2005), (c) ingen eller minimal funktionsnedsættelse på skalaen Instrumental Activities of Daily Living scale (≤ 1 af 8 punkter kompromitteret) (Lawton og Brody, 1969) og (d) tilstedeværelse af en informant, der regelmæssigt kan kontaktes. Eksklusionskriterierne var: (a) alvorlig sygdom, der sandsynligvis kan føre til frafald i opfølgningen (hjerte-, lever- eller nyresvigt, neoplastisk eller anden relevant systemisk sygdom), (b) alvorlig ubeslægtet neurologisk sygdom eller psykiatrisk lidelse, (c) leukoencephalopatier af ikke-vaskulær oprindelse (immunologisk-demyeliniserende, metabolisk, toksisk, infektiøs) og (d) manglende evne eller afvisning af at gennemgå MRI-scanning.

Baseline-evalueringen omfattede hjerne-MRI og grundige medicinske, funktionelle og neuropsykologiske vurderinger. De kliniske vurderinger blev gentaget med 12 måneders mellemrum ved tre efterfølgende opfølgningsvurderinger.

For at muliggøre en gyldig sammenligning mellem forsøgspersoner/centre skulle de MRI-sekvenser, der blev opnået i hvert center, være de samme, og hver patient skulle have tre sekvenser til rådighed uden større artefakter. De 78 forsøgspersoner, der indgik i denne undersøgelse, adskilte sig ikke fra den komplette LADIS-kohorte med hensyn til alder, køn, baseline Mini-Mental State Examination (MMSE) score eller WML volumen, men de havde signifikant højere uddannelse (9.3 vs. 11.7 år; t = -4.6, p < 0.001).

Studiet blev godkendt af de etiske komitéer for hvert deltagende center i LADIS-undersøgelsen (LADIS Study Group, 2011). Alle forsøgspersoner modtog og underskrev et informeret skriftligt samtykke. Samarbejdspartnere i LADIS-undersøgelsen er anført i tillæg II.

MRI-erhvervelse og standardvolumenvurdering

Alle anvendte aksiale MRI-skanninger blev erhvervet med 1.5T-udstyr efter samme protokol i hvert center, herunder magnetiseringsoverførselsbilleder (TE = 10-14 ms, TR = 740-780 ms), T2-vægtede hurtige spin-echobilleder (TE = 100-120 ms, TR = 4000-6000 ms) og FLAIR-billeder (Fluid Attenuated Inversion Recovery (FLAIR)) (TE = 100-140 ms, TR = 6000-10000 ms, TI = 2000-2400 ms). Alle sekvenser havde en voxelstørrelse på 1 × 1 × 5-7,5 mm3, FOV = 250 og et interslice gap på 0,5 mm.

Udbredelsen af hyperintensiteter på hvide stofområder, herunder den infratentoriale region, blev evalueret på aksiale FLAIR-billeder med en semi-automatiseret volumetrisk analyse (VFLAIR) ved hjælp af en Sparc 5-arbejdsstation (SUN) (van Straaten et al., 2006). Læsioner blev markeret, og grænser blev sat på hvert skive ved hjælp af lokal tærskelværdi (egenudviklet software Show_Images, version 3.6.1). Der blev ikke skelnet mellem subkortikale og periventrikulære hyperintensiviteter. Der blev ikke taget hensyn til områder med hyperintensitet på T2-vægtede billeder omkring infarkter og lakuner. Antallet af lacuner blev registreret i den hvide substans og i den dybe grå substans ved hjælp af en kombination af FLAIR-, magnetiseringsforberedte rapid-acquisition gradient-echo og T2-billeder for at skelne lacuner fra perivaskulære rum og mikroblødninger (Gouw et al., 2008). Desuden blev hjerneatrofi vurderet i henhold til en skabelonbaseret vurderingsskala på FLAIR-billeder separat på kortikale og subkortikale regioner (Jokinen et al, 2012).

Billedforbehandling

For at garantere, at de multispektrale oplysninger, der er indeholdt i hver voxel, stammer fra nøjagtig samme sted i hvert emne, blev der anvendt intrapatientregistrering for alle tilgængelige sekvenser ved hjælp af SPM5-værktøjskassen (Friston, 2003) og ved at anvende en affin transformation med det billede med laveste opløsning, typisk FLAIR, som skabelon. Desuden blev ekstra-meningeale vævsvoxler maskeret ud ved hjælp af en automatisk standardmetode (BET2) (Smith et al., 2004).

Discriminative Clustering Tissue Segmentation

Den seneste udvikling inden for maskinlæringsteknikker har vist konkurrencedygtige resultater inden for vævssegmentering og har ofte overgået den nøjagtighed, der opnås med klassiske regionsvækst- eller tærskelbaserede metoder (Styner et al., 2008). Især i forhold til manuel afgrænsning er de mere robuste og mindre subjektive. Den vævssegmenteringsmetode, der blev anvendt i denne undersøgelse, var en sådan maskinlæringsteknik baseret på en datadrevet selvovervåget metode, der er forankret på en DC-strategi (Gonçalves et al., 2014). I lighed med uovervågede klyngealgoritmer, såsom k-nærmeste naboer, grupperer DC inputdata i henhold til deres multidimensionelle gråniveaufordelingsinformation. I den aktuelle undersøgelse var disse fordelinger tredimensionelle, hvilket svarer til det samlede antal anvendte sekvenser. DC’s største fordel er dens evne til at bruge et lille sæt af mærkede oplysninger til at støtte klyngetildelingen. Denne egenskab fører til en klar forbedring af segmenteringsresultaterne, der ligger ud over traditionelle klyngeteknikker (Gonçalves et al., 2014).

Det overordnede mål med DC kan så sammenfattes som at opdele datarummet i klyngeregioner med ret ensartede fordelinger i hele området og konsistente mærkningsoplysninger for alle voxels, der tilhører hver klynge. En mere detaljeret forklaring findes i tillæg I, med den fulde matematiske beskrivelse præsenteret i Gonçalves et al. (2014).

Partial Volume Estimation

DC giver sandsynligheden for hvert voxels tilhørsforhold til alle vævsklasser, hvilket giver mulighed for estimering af partiel volumeninformation. Da vi havde til hensigt at fokusere vores undersøgelse på voxler med læsioner, analyserede vi kun dem, hvor andelen af tilstedeværende læsionsvæv er relevant.

I denne undersøgelse blev der identificeret tre forskellige læsionskategorier, hvilket førte til en tilsvarende mængde volumenestimat: volumen af voxler, der har en HØJ (VDC100), MELLEM (VDC66) eller SMÅ (VDC33) sandsynlighed for at være læsioner. VDC100 og VDC66 er de volumener, hvor hovedvævet i voxellerne i dem har en sandsynlighed for at være en læsion på henholdsvis >66% og <66%. Da begge volumener VDC100 og VDC66 indeholder størstedelen af læsionsvævet, kan VFLAIR1 tilnærmes ved summen: VFLAIR≈VDCHARD2 ≥ VDC100 + VDC66. Ved anvendelse af DC opnås derfor det bedst mulige skøn over volumenet af den synlige læsion ved hjælp af VDCHARD. Den sidste kategori, VDC33, svarer til volumenet af voxels, hvor læsion er den næstmest sandsynlige vævstype, med sandsynligheder ≥ 33 %. Bemærk, at dette volumen ikke betragtes som læsion i normale segmenteringsmetoder, som f.eks. den, der estimerer VFLAIR, da læsion aldrig er den vigtigste vævstype deri.

Den nuværende segmenteringsmetodes evne til at opdage læsioner i et tidligt stadie blev verificeret i en undergruppe af patienter (n = 19) med opfølgende MRI-data, jf. supplerende materiale: Bilag I). Der viser vi, at små delvise WML-volumener indikerer mulige fremtidige placeringer af fuldt udviklede læsioner.

Neuropsykologisk evaluering

Det kognitive testbatteri i LADIS-undersøgelsen omfattede MMSE (Folstein et al., 1975), Vascular Dementia Assessment Scale-Cognitive Subscale (VADAS) (Ferris, 2003), Stroop-testen (MacLeod, 1991) og Trail making-testen (Reitan, 1958). Til nærværende formål brugte vi MMSE- og VADAS-totalscoren som globale mål for kognitiv funktion. Derudover blev tre psykometrisk robuste sammensatte målinger konstitueret til evaluering af specifikke kognitive domæner ved hjælp af gennemsnitlige standardscorer af de individuelle delprøver som tidligere beskrevet (Moleiro et al., 2013): (1) hastighed og motorisk kontrol = z-scoringer (Trail making A + labyrint + cifferannullering)/3; (2) eksekutive funktioner = z-scoringer af /4; og (3) hukommelse = z-scoringer (øjeblikkelig ordgenkaldelse + forsinket genkaldelse + ordgenkendelse + cifferspændvidde)/4.

Andelen af manglende værdier i neuropsykologiske testvariabler varierede mellem 0 og 6.4% ved baseline og mellem 24.4 og 32.1% ved den sidste opfølgende evaluering. Dette tab af data skyldtes forsøgspersoners død (n = 2), frafald fra de neuropsykologiske opfølgningsvurderinger (sidste års besøg, n = 17) eller manglende evne til at udfylde hele testbatteriet (n = 6).

Statistisk analyse

Prædiktorerne for langsgående kognitiv præstation blev analyseret ved hjælp af lineære blandede modeller (begrænset maximum likelihood estimation), som er i stand til at håndtere manglende værdier og komplekse kovariansstrukturer. Vurderingsåret (baseline, 1., 2. og 3.) blev anvendt som en indenfor-subjektvariabel, og der blev vedtaget en ustruktureret kovariansstruktur. De kognitive testresultater blev sat som afhængige variabler. De delvise læsionsvolumener (VDC33, VDC66 og VDC100) blev testet som prædiktorer, en efter en. I alle modeller blev alder, køn og uddannelsesår anvendt som kovariater. Modellerne blev gentaget ved at tilføje VFLAIR som en anden kovariat for at finde ud af den prædiktive værdi af de partielle volumenmålinger inkrementelt i forhold til det konventionelt evaluerede WML-volumen. Tilsvarende blev undersøgelsescenter tilføjet som en potentiel confounder, men da det ikke havde nogen væsentlig virkning på resultaterne, blev det udeladt fra de endelige analyser. På grund af skæve fordelinger, der muligvis kompromitterede linearitetsantagelsen i blandingsmodellerne, blev der anvendt logaritmisk transformation på alle tre partielle volumenmålinger og VFLAIR. Resultaterne blev analyseret med IBM SPSS Statistics 22 mixed module. Statistisk signifikans blev sat til p < 0,05 for alle analyser.

Resultater

Personernes karakteristika

Personernes karakteristika ved baseline er angivet i tabel 1. Ifølge den reviderede Fazekas-skala havde 28 (35,9 %) forsøgspersoner mild, 26 (33,3 %) moderat og 24 (30,8 %) svær WML.

TABEL 1

Tabel 1. Baselinekarakteristika for forsøgspersonerne, n = 78.

Partielle WML-volumener og andre MRI-fund

Tabel 1 viser de volumener, der er opnået ved den konventionelle segmenteringsmetode, de partielle læsionsvolumener, der er estimeret ved hjælp af DC, og Dice-sammenfaldskoefficienten, der sammenligner de to segmenteringsmetoder. Figur 1 viser en sammenligning mellem det originale FLAIR-billede (1A), det konventionelt estimerede hyperintensitetsvolumen, VFLAIR (1B), og de resultater, der er opnået for partielle WML-volumener VDC100 (1C), VDC66 (1D) og VDC33 (1E). Billederne 1F-1J viser de tilsvarende billeder i det zoomede område, der er angivet med det hvide rektangel i billede 1A. Udviklingen omkring læsionsfundene, fra fuldt udblæst i midten til et mellemstadie og en lille andel af læsioner i kanterne, kan ses i billederne 1H-J. Bemærk, at de voxels, der er klassificeret som VDC33, ikke er medtaget i VFLAIR, men er indikative for mulige placeringer af fremtidige læsioner. Figur 2 viser lignende fund på et højere niveau, centrum semiovale. DC-segmenteringsproceduren anvendte tre forskellige sekvenser (FLAIR, T2, T1). Her er kun FLAIR vist til illustrative formål.

FIGUR 1

Figur 1. Læsioner af hvid substans (WML) på et mellemniveau i højdeniveau. (A) FLAIR-billede for en given person. (B) Konventionelt estimeret WML. (C-E) Estimeret WML ved hjælp af den foreslåede segmenteringsalgoritme for fuld, mellemliggende og lille andel af læsionen. (F-J) Lignende billeder for den zoomede del, der er afbildet af den hvide boks i (A).

FIGUR 2

Figur 2. Læsioner i den hvide substans (WML) i centrum semiovale. (A) FLAIR-billede for en given person. (B) Konventionelt estimeret WML. (C-E) Estimeret WML ved hjælp af den foreslåede segmenteringsalgoritme for fuld, mellemliggende og lille andel af læsionen. (F-J) Lignende billeder for den zoomede del, der er afbildet af den hvide boks i (A).

For hele det anvendte datasæt korrelerede de tre delvise WML-volumenmålinger signifikant med hinanden: VDC33*VDC66 r = 0,87; VDC33*VDC100 r = 0,47; VDC66*VDC100 r = 0,47 (p < 0,001). De korrelerede også signifikant med VFLAIR: VDC33 r = 0,26 (p = 0,024), VDC66 r = 0,26 (p = 0,023), og VDC100 r = 0,87 (p < 0,001), henholdsvis. Målingerne var imidlertid ikke signifikant forbundet med tilstedeværelsen af lacunære infarkter (ingen/ få/mange) eller global hjerneatrofi score (kortikal og subkortikal) (p > 0,05).

Figur 3 identificerer de fælles og forskellige segmenteringer mellem den konventionelle segmentering (VFLAIR), og DC (VDCHARD) for emnet i figur 1. Der er et tydeligt overlap mellem de to segmenteringer, som det fremgår af det store antal grønne pixels. For det emne, der er vist i denne figur, er der en lille forskel mellem VFLAIR og VDCHARD.

FIGUR 3

Figur 3. Sammenligning af segmenteringsmetoderne. Dette billede viser den segmentering, der er opnået ved hjælp af den halvautomatiske volumetriske analyse (VFLAIR) og den diskriminerende clustering (VDCHARD) for emnet i figur 1. De regioner, der er afbildet med grønt, svarer til den overlappende segmentering mellem de to metoder. I rødt er vist regioner, der kun er klassificeret som læsion ved den konventionelle metode, mens blåt svarer til voxel, der kun er klassificeret som læsion ved DC.

Det tog ca. 25 min. at estimere en persons fulde vævsklassifikation ved hjælp af DC på en pc med Intel® Core™ i5-4590 CPU@ 3,30 GHz med 16 GB RAM. Estimationen af etiketterne på nævnte computer tog ca. 70 min. En forbedring af sidstnævnte estimering skulle strømline proceduren betydeligt.

Partielle WML-volumener som prædiktorer for kognitiv præstation

Sammenhængen mellem partielle WML-volumener og kognitiv præstation i længderetningen er opsummeret i tabel 2. Lineære blandede modeller justeret for alder, køn og uddannelse viste signifikante negative sammenhænge mellem VDC33 og den sammensatte score for eksekutive funktioner. For det første var VDC33 forbundet med en signifikant hovedeffekt på det overordnede niveau af eksekutiv præstation (score i gennemsnit på tværs af alle fire tidsmæssige vurderinger). For det andet viste interaktionen mellem VDC33 og tid (vurderingsår) en signifikant prædiktiv værdi af VDC33 på ændring i eksekutiv præstation i løbet af den treårige opfølgning. Specifikt var en højere belastning af VDC33 relateret til dårligere præstationer ved baseline og et stejlere fald i de eksekutive funktioner i hvert efterfølgende vurderingsår. Efter yderligere justering for VFLAIR forblev disse resultater uændret. Desuden var der en svag baselineforbindelse mellem VDC33 og VADAS-total score, men dette resultat var ikke længere signifikant efter kontrol for VFLAIR.VDC33 havde ingen signifikante hovedeffekter eller interaktioner med tid i MMSE, VADAS, behandlingshastighed eller hukommelsesfunktioner.

TABEL 2

Tabel 2. Forholdet mellem partielle hvide substanslæsioners volumener og kognitiv præstation i 3 års opfølgning.

VDC66 var relateret til signifikante hovedeffekter, der indikerer dårligere generelt præstationsniveau i VADAS og eksekutive funktioner. Interaktion mellem VDC66 og tid var kun signifikant for behandlingshastighed. Inspektion af resultaterne på de enkelte tidspunkter viste en signifikant baselineforbindelse (VADAS, eksekutive funktioner) samt langsgående ændring ved det første (VADAS, eksekutive funktioner), andet (MMSE, eksekutive funktioner) og tredje (eksekutive funktioner) opfølgningsår. Kontrol for VFLAIR havde minimal effekt på disse resultater (tabel 2).

Endeligt var VDC100 forbundet med signifikante hovedeffekter i alle neuropsykologiske scoringer. VDC100* tidsinteraktioner viste en signifikant sammenhæng med ændring under opfølgningen i fire ud af fem kognitive målinger i fire ud af fem kognitive målinger. På dette tidspunkt var læsionerne systematisk forbundet med kognitiv præstation allerede ved baseline. Desuden var der en større nedgang i præstationerne fra den første til den sidste opfølgningsvurdering med en vis variation i de forskellige kognitive målinger. De fleste af disse resultater forblev selv efter yderligere kontrol for VFLAIR på trods af dens høje korrelation med VDC100 (tabel 2).

På trods af VDC33 og VDC66 forblev VFLAIR en signifikant prædiktor på den samlede præstation i løbet af opfølgningsperioden i VADAS og eksekutive funktioner. VFLAIR havde imidlertid ingen uafhængig prædiktiv værdi inkrementelt til VDC100 på nogen af de kognitive foranstaltninger.

Diskussion

Denne undersøgelse undersøgte den langsigtede kognitive indvirkning af partiel WML, fra de svageste ændringer i normalt udseende hvidt stof til de fuldt udviklede læsioner. Undersøgelsen anvendte en ny selvovervåget multispektral MRI-vævsegmenteringsmetode med multispektral MRT baseret på DC (Gonçalves et al., 2014) og årligt gentagne neuropsykologiske evalueringer i 3-årig opfølgning. Forskellige vævstyper blev identificeret ved hjælp af alle tilgængelige MRI-sekvenser samtidigt. WML blev derefter kategoriseret i henhold til delvolumener som lille, mellemliggende og komplet læsion.

I modsætning til konventionel manuel vævssegmentering, hvor beslutningen er baseret på en implicit gråniveautærskel, giver den foreslåede metode adgang til “under-the-threshold” information vedrørende læsioner. Dette giver mulighed for en bedre vurdering af læsionsprogressionen (kvalitativ information) samt subvoxel-volumetri (kvantitativ information). Der findes andre metoder, der giver oplysninger om vævsproportioner (Van Leemput et al., 2003; Manjón et al., 2010). De bruger dog visse priors, der gør dem uegnede til WML-detektion, såsom antagelsen om, at en voxel ikke må indeholde mere end to vævstyper.

Det vigtigste resultat af den foreliggende undersøgelse var, at selv det mindste delvise WML-volumen, VDC33, var signifikant forbundet med dårligere eksekutiv præstation allerede ved baseline og forudsagde fremtidigt fald i eksekutive funktioner i løbet af 3-års opfølgningen. Denne effekt var uafhængig af demografiske faktorer og især også af det konventionelt evaluerede hyperintensitetsvolumen på FLAIR-billeder. I en undergruppe af forsøgspersoner viste vi desuden, at VDC33 sandsynligvis repræsenterer de tidligste ændringer i normalt udseende hvidt stof, da deres påvisning ved baseline indikerede fremtidige placeringer af de fuldt udviklede læsioner efter opfølgning (bilag I).

De mellemliggende læsioner, VDC66, var uafhængigt forbundet med mere omfattende kognitiv tilbagegang, herunder ændringer i behandlingshastighed og eksekutive funktioner samt globale kognitive funktioner. Desuden var de fuldt udbyggede læsioner, VDC100, forbundet med endnu mere udtalte virkninger, der spredte sig til alle evaluerede kognitive domæner, både ved baseline og i opfølgningen. Det er ikke overraskende, at VDC100 er en stærk prædiktor for kognitiv tilbagegang. Da VDC100 var stærkt korreleret med VFLAIR, som tidligere har vist en stærk sammenhæng med kognitiv ændring (Jokinen et al., 2011; Kooistra et al., 2014), bør det have en ret lignende forudsigelseskraft.

Det nye og vigtigste resultat af den nuværende forskning er, at mængden af læsioner, der er påvist under beslutningstærsklen, allerede giver mulighed for forudsigelse af bestemte kognitive scoringer. De tidligste tegn på kognitiv tilbagegang blev fundet specifikt i udøvende funktioner, som antages at være hovedsagelig afhængige af integriteten af de præfrontale-subkortikale forbindelser i den hvide substans (O’sullivan et al., 2001), Udøvende funktioner omfatter kognitive kontrolprocesser såsom mental fleksibilitet, hæmning og planlægning relateret til kompleks målstyret adfærd. Disse funktioner er afgørende for en persons funktionelle evner i hverdagen (Tomaszewski Farias et al., 2009).

Den præsenterede resultater i denne artikel understøtter hypotesen om, at WML-hyperintensiteter kun repræsenterer “toppen af isbjerget”, mens hvide stofskader i SVD faktisk udvikler sig som en gradvis proces, der påvirker bredere områder af hjernen (Schmidt et al., 2011; Maillard et al., 2013). Diffusionsafbildningsundersøgelser har vist, at subtile mikrostrukturelle ændringer, selv i det normalt udseende hjernevæv, er relateret til kognitiv svækkelse og forudsiger dårlige kognitive og kliniske resultater i opfølgningen (Schmidt et al., 2010; Jokinen et al., 2013). Den mikrostrukturelle integritet er særlig reduceret i nærheden af WML, som det fremgår af den fraktionelle anisotropi (Maillard et al., 2011). Dette fænomen kaldet “WMH penumbra” kan være relateret til de tidlige delvise WML-volumener, der blev observeret i vores undersøgelse. Alligevel kan tidlige debutter af læsioner også forekomme i nogen afstand fra den fuldt udviklede WML, som illustreret i detaljer i bilag I. Så vidt vi ved, er forholdet mellem disse subliminale fokale ændringer og det kognitive resultat ikke blevet vist før.

Den nuværende prøve består af en blandet gruppe af ældre forsøgspersoner, ligeligt stratificeret til alle WML-sværhedsgrader, fra mild til svær grad. Deltagerne blev rekrutteret i forskellige omgivelser på baggrund af varierende henvisningsårsager, hvilket repræsenterer mangfoldigheden af patienter med WML, som man møder i klinisk praksis (LADIS Study Group, 2011). Denne heterogenitet blandt forsøgspersonerne kan imidlertid sløre de mest subtile virkninger mellem billeddannelsesfund og kognitiv tilbagegang. Typisk for longitudinelle undersøgelser af aldring og cerebrovaskulær sygdom gik nogle data tabt på grund af forsøgspersoners frafald fra opfølgningen eller manglende evne til at gennemføre hele evalueringerne.

Som en begrænsning blev LADIS-billedprotokollen oprindeligt ikke designet til den nuværende kvantitative segmenteringsmetode, så kun en del af de oprindelige billeddannelsesdata kunne udnyttes. Desuden er billedstøj, opløsning og bevægelsesartefakter alle faktorer, der kan påvirke resultatet af en multicenterundersøgelse som den, der præsenteres her. Dette gælder især, når der er tale om partielle volumenvirkninger. På trods af disse begrænsninger, og efter korrektion for nogle af de førnævnte forvirrende faktorer, var vi i stand til at opdage subtile indikationer på læsionsprogression, baseret på voxels med en lille sandsynlighed for at være en læsion.

For at forbedre pålideligheden af de resultater, der vises i dette manuskript, kunne man have overvejet en større kohorte. På grund af bekymringer vedrørende konsistens på tværs af centre og ændringer i billeddannelsesopsætninger på forskellige tidspunkter bør der anvendes en mere streng politik med hensyn til de anvendte MRI-sekvenser.

Styrkerne i denne undersøgelse omfatter en ny, robust, selvovervåget og datadrevet billedanalysemetode, der gør det muligt at identificere vævstyper og kvantificere patologiske hjerneforandringer på et meget tidligt stadium, hvor konventionel MRI-evaluering ikke ville være nyttig. Undersøgelsen drager også fordel af detaljerede neuropsykologiske evalueringer, der udføres med årlige intervaller i en 3-årig opfølgning.

Der kan konkluderes, at tidlige ændringer i den normalt udseende hvide substans allerede giver et fingerpeg om progressiv forringelse og dårligt kognitivt resultat. På dette stadium er de eksekutive funktioner primært påvirket, men den skadelige virkning på kognitionen bliver mere global, når ændringerne gradvist udvikler sig til fuldgyldig WML, der til sidst også kan påvises på konventionel MRI-vævsegmentering. Disse resultater bekræfter den foreslåede multispektrale MRI-vævsegmenteringsmetode som et lovende værktøj med additiv værdi til at genkende risikoen for SVD og klinisk signifikant progressivt kognitivt forfald.

Author Contributions

Alle forfattere har foretaget kritiske revisioner af manuskriptet for vigtigt intellektuelt indhold. Derudover var det mest centrale arbejde af hver forfatter for undersøgelsen som følger: HJ; Ansvarlig investigator og korresponderende forfatter, design og konceptualisering af undersøgelsen, neuropsykologisk og klinisk dataindsamling, statistisk analyse og fortolkning, udarbejdelse og færdiggørelse af manuskriptet. NG; ansvarlig investigator, design og konceptualisering af undersøgelsen, udvikling af MRI-segmenteringsmetoden, MRI-dataanalyse, udarbejdelse og færdiggørelse af manuskriptet. RV; udvikling af MRI-segmenteringsmetoden, MRI-dataanalyse, udformning og konceptualisering af undersøgelsen. JL; ekspertise inden for statistisk analyse og fortolkning. FF; Design af LADIS-undersøgelsen, ansvarlig for MRI-metoderne. RS; udformning af LADIS-undersøgelsen, ansvarlig for MRI-metoderne. FB; udformning af LADIS-undersøgelsen, ansvarlig for MRI-metoderne. SM; konstruktion af det neuropsykologiske testbatteri, neuropsykologisk og klinisk dataindsamling. AV; Neuropsykologisk og klinisk dataindsamling. DI; studiekoordinator, medlem af LADIS-styringsudvalget, udformning af LADIS-undersøgelsen. LP; koordinering og udformning af LADIS-undersøgelsen. TE; medlem af LADIS-styringsudvalget, udformning af LADIS-undersøgelsen, konceptualisering og udformning af undersøgelsen. HJ og NG bidrog ligeligt til dette arbejde.

Interessekonflikterklæring

Forfatterne erklærer, at forskningen blev udført uden kommercielle eller økonomiske relationer, der kunne opfattes som en potentiel interessekonflikt.

Akkreditering

The Leukoaraiosis and Disability Study blev støttet af Den Europæiske Union (tilskud QLRT-2000-00446). HJ’s arbejde blev støttet af bevillinger fra Clinical Research Institute og Medical Research Fund of the Helsinki University Central Hospital samt Ella og Georg Ehrnrooth Foundation. NG blev finansieret af tilskud nr. SFRH/BD/36178/2007 fra Fundação para a Ciência e Tecnologia.

Supplementært materiale

Det supplerende materiale til denne artikel kan findes online på: https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fnins.2015.00455

Abkortelser

DC, diskriminativ klyngeinddeling; FLAIR, fluid-attenuated inversion recovery; LADIS, Leukoaraiosis and Disability Study; MMSE, Mini-Mental State Examination; MRI, magnetisk resonansbilleddannelse; SVD, small vessel disease; VADAS, Vascular Dementia Assessment Scale-Cognitive Subscale; VDC33, volumen af voxels, der indeholder en lille del af læsionen; VDC66, volumen af voxels, der indeholder en mellemliggende del af læsionen; VDC100, volumen af voxels, der indeholder en fuldstændig del af læsionen; VDCHARD = VDC100 + VDC66; VFLAIR, WML-volumen som målt med konventionel halvautomatisk analyse på FLAIR-billeder; WML, white matter lesion.

Footnotes

1. ^VFLAIR, WML-volumen som målt med konventionel halvautomatisk analyse på FLAIR-billeder.

2. ^VDCHARD, volumen svarende til de voxels, hvor størstedelen af vævet er læsion.

Ashburner, J., og Friston, K. J. (2005). Unified segmentation. Neuroimage 26, 839-851. doi: 10.1016/j.neuroimage.2005.02.018