Den store betydning af plasmakolesterolreduktion for mindskelse af kardiovaskulær risiko er blevet klart påvist i store kliniske forsøg med statiner. På trods af de klare risici ved hyperlipidæmi og de beviste fordele ved lipidsænkende behandlinger er det imidlertid kun et mindretal af patienterne, der i øjeblikket opnår de anbefalede behandlingsmål for low-density lipoprotein (LDL)-kolesterol i klinisk praksis.1,2 Flere patienter behandles med henblik på lipidreduktion end nogensinde før, men der er stadig en betydelig grad af underbehandling. Dette skyldes en række faktorer, herunder patienternes manglende overholdelse af reglerne, tolerabilitetsproblemer, varierende lægeopfølgning, at patienterne ikke får tilstrækkelige doser af de lipidsænkende lægemidler, der er til rådighed, og at lægemidlerne i sig selv ikke er optimale.

Statiner ordineres i vid udstrækning og er etableret som førstelinjebehandling til primær og sekundær forebyggelse af koronararteriesygdom. Fordelen ved behandlingen varierer imidlertid fra patient til patient. Genetisk variation kan bidrage til interindividuelle variationer i den kliniske effekt af lægemiddelbehandling, og der er gjort betydelige fremskridt med hensyn til at identificere almindelige genetiske polymorfismer, der påvirker responsen på statinbehandling. Indtil nu er mere end 30 kandidatgener, der er relateret til statiners farmakokinetik og farmakodynamik, blevet undersøgt som potentielle determinanter for lægemidlets reaktionsevne med hensyn til sænkning af LDL-kolesterol.3

Der er også en vigtig forbindelse mellem kolesteroloptagelse gennem kosten og kolesterolproduktion. Hæmning af kolesterolsyntesen med statiner øger kolesteroloptagelsen, og nedsættelse af kolesteroloptagelsen øger kolesterolsyntesen. Dette forklarer til dels, hvorfor det er vanskeligt at nå LDL-målene hos mange patienter. Den intestinale kolesterolpulje er også en vigtig kilde til kolesterol i blodet og stammer fra galdeudskillelse og kosten. Ca. halvdelen af tarmkolesterolet optages i blodbanen. Absorptionen af overskydende kolesterol kan øge mængden af kolesterol, der er lagret i leveren, hvilket resulterer i øget sekretion af lipoproteiner med meget lav densitet (VLDL) og LDL-kolesteroldannelse og nedregulering af LDL-receptoraktiviteten, hvilket fører til forhøjede LDL-kolesterolniveauer i plasma. Genetisk variation på genloci, der påvirker den intestinale kolesterolabsorption, omfatter apolipoprotein (apo) E4; adenosintrifosfatbindende kassettetransportører G5 og G8; kolesterolproduktion såsom 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A (HMGCoa)-reduktase; og lipoproteinkatabolisme såsom apoB og LDL-receptoren. Alle kan spille en rolle i modulering af responsivitet samt gener, der er involveret i metabolisme af statiner, såsom cytokrom P450.3

Colesterolmetabolisme med vægt på syntese og absorption

Det humane kolesterolniveau er afhængigt af flere indbyrdes forbundne processer: dets syntese (hovedsageligt i leveren, endokrine organer, muskler og hud), absorption fra kosten og udskillelse i galde (se figur 1). Balancen mellem disse processer varierer fra person til person, idet nogle kan have et relativt stort bidrag fra hepatisk syntese, mens andre kan have en høj absorption via kosten. Af det kolesterol, der absorberes i tarmen, stammer ca. 75 % fra galdekilder, der gennemgår enterohepatisk cirkulation, mens kostkilder tegner sig for ca. 25 % (se figur 2 og 3).4 Mens den intestinale absorption af galdesyrer er stort set fuldstændig under normale forhold, er kolesterolabsorptionen hos raske voksne frivillige varierende, idet 29-81 % (gennemsnit 56 %) absorberes i tyndtarmen. Dette variationsområde er blevet observeret i mange undersøgelser, hvor kolesterolabsorptionen varierede fra 25 til 75 %.4

I forsøgspersoner, der indtager en ensartet kost, er både den fraktionelle og absolutte absorption af kolesterol negativt forbundet med kolesterolsyntesen.5 Denne dynamiske proces reagerer på kosten. En typisk nordamerikansk kost indeholder ca. 450 mg kolesterol pr. dag (hvoraf 55 % absorberes), mens kolesterolsyntesen på en så beskeden kolesterolkost er 11-13 mg/kg/dag.6 Reduceret absorptionseffektivitet og reduceret kolesterolsyntese, som mekanistisk er blevet knyttet til reduceret HMGCoa reduktaseaktivitet, er de vigtigste kompensationsmekanismer for øget kostindtag. Andre mekanismer, såsom øget biliær reeksekretion af kolesterol eller øgede fækale galdesyrer, spiller mindre roller i den kompenserende proces,6 og en stigning i galdesyresyntesen er variabel. McNamara og kolleger undersøgte virkningerne af at ændre kostens kolesterolindhold og fedtkvaliteten fra flerumættet til mættet fedt i kosten for at fastslå, hvad der er den vigtigste determinant for serumkolesterol. Når kolesterol i kosten øges fra 250 mg pr. dag til 800 mg pr. dag, blev der fundet nedsat effektivitet af kolesterolabsorptionen og nedsat hepatisk syntese. Den vigtigste determinant for plasmakolesterolniveauet var imidlertid måltidernes fedtkvalitet.7 Plasmakolesterolresponset ved at øge kolesterolindholdet i kosten med 100 mg/dag er i gennemsnit kun 2,2 mg/dl (se figur 4).

McNamara og kolleger viste, at mens ca. to tredjedele af forsøgspersonerne kan kompensere for øget kolesterolindtag, var den vigtigere og mere konsekvente determinant for plasma-totalkolesterol (TC) og LDL-kolesterolniveauerne kostens fedtkvalitet (mættet versus umættet) end kolesterolindholdet i sig selv.7 Et ekstremt eksempel på den stramme regulering af disse processer er caserapporten om en mand, der spiser 25 æg (5 g kolesterol) om dagen, men som har et normalt plasmakolesteroltal. Denne mand absorberede kun 18 % af kolesterolet fra kosten sammenlignet med 55 % hos kontrolpersoner, der indtager gennemsnitligt 220 mg kolesterol om dagen.8 Faktisk falder den endogene kolesterolsyntese med øget indtagelse af kolesterol fra kosten; dette er en gradueret reaktion inden for det normale kolesterolforbrug på 26-650 mg dagligt.9 En meget responsiv undertrykkelse af den endogene kolesterolsyntese er observeret hos Masai i Østafrika, som har lavt serumkolesterol og lav prævalens af aterosklerose vurderet ved histologi ved nekropsi på trods af en fedtholdig, kolesterolrig kost (hovedsagelig sammensat af mælk fra Zebu-kvæg, blod fra køer og lejlighedsvis kød, der giver 66 % af kalorierne fra fedt og 600-2.000 mg kolesterol pr. dag) og høj kolesteroloptagelse gennem kosten.10 Det er blevet anslået, at 15-25 % af befolkningen er hyperrespondere på kolesterol i kosten. Hyperrespondere på kolesterol i kosten oplever et næsten tre gange større respons på kolesterol i kosten sammenlignet med resten af befolkningen (se tabel 1).

Hvorvidt en given patient hovedsageligt absorberer kolesterol (“absorberer”), syntetiserer kolesterol (“syntetiserer”) eller udviser en mellemliggende fænotype (“blandet”) kan være vigtigt for den lipidsænkende behandling. Personer, der er hyperabsorbere af kolesterol, kan ikke blot have markant forskellige lipid- og lipoproteinniveauer i forhold til personer med en syntetiserende fænotype; deres respons på statinbehandling kan også være suboptimal. Forsøgsprotokollen for Scandanavian Simvastatin Survival Study (4S) foreskrev på forhånd en opjustering af simvastatindosis fra 20 til 40 mg/dag hos patienter, som ikke nåede op på en TC på under 5,2 mmol/l efter seks uger11 .

En lignende titrering blev også anvendt i IDEAL-forsøget (Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid-lowering Therapy).12 Når de patienter, der krævede en opjustering af dosis (dårlige responders), sammenlignes med en undergruppe af dem, der ikke gjorde det (gode responders), viser der sig forskelle i kolesterolmetabolismen. De gode responders havde højere baseline-niveauer af kolesterolsyntese-markører og lavere niveauer af absorptionsmarkører end dem med et dårligt respons.

I en anden delundersøgelse af 4S-studiet blev kolestanol bestemt hos 867 patienter ved baseline før randomisering til placebo eller simvastatin, og populationen blev stratificeret i kvartiler af forholdet mellem kolestanol og kolesterol.13 Patienterne i den laveste kvartil, som repræsenterer patienter med mere kolesterolsyntese og mindre absorption af kolesterol, havde de største responser i serumkolesterol på simvastatin og den største reduktion i forløbersteroler; dette er i overensstemmelse med den større hæmning af kolesterolsyntese hos patienter, der primært syntetiserer kolesterol, til trods for at flere patienter, der er dårlige synteseører af kolesterol, fik dosis af simvastatin øget.

Sammenlignende data er blevet rapporteret med atorvastatin, hvor 20 eller 40 mg/dag (gennemsnit 29 mg/dag) i et år øgede campesterol med ca. 80 % og reducerede lathosterol med 50 %. Denne reduktion i kolesterolprækursorer korrelerede med reduktionen i TC. Det er interessant, at patienter, der havde højere baseline-niveauer af kolesterolabsorptionsmarkører, ligesom med simvastatin, havde et dårligere LDL-kolesterolrespons på atorvastatin.14 Disse resultater, der viser ændringer i markører for kolesterolsyntese og -absorption, er blevet bekræftet i statin-interventionsforsøg, hvor der er anvendt sterolbalance og fraktioneret absorption.15 Denne rebound-stigning i kolesterolabsorption ved brug af statiner kan forklare, hvorfor en lille del af de behandlede patienter har nedsat respons på statiner ved langtidsopfølgning.16

Sådan har hæmning af kolesterolabsorption også vist sig at give rebound-stigninger i kolesterolsyntesen. Patienter med hæmmet kolesterolabsorption, f.eks. patienter med tarmresektioner eller cøliaki, har øget kolesterolsyntese som bestemt af sterolbalancen og øgede niveauer af syntesemarkører.17 Denne effekt ses også ved farmakoterapi. Ezetimib reducerede den fraktionelle kolesterolabsorption fra 50 til 23 %, en reduktion på 54 % (p<0,001), og denne effekt blev også bekræftet af reduktioner i campesterol- og sitosterol:kolesterol-forholdet på henholdsvis 41 og 34 %. Omvendt øgede ezetimib 10 mg/dag syntesen med 89 % (p<0,001) ved sterolbalance og øgede også det valide surrogat for kolesterolsyntese, lathosterol:kolesterol-forholdet, med 72 % (p<0,001).18

Sådan som ved fodring med stanolester for at reducere kolesterolabsorptionen falder markører for absorption (kolestanol og plantesteroler), mens en stigning i kolesterolprækursorsteroler og stigningen i forholdet mellem et prækursorsterol:plantesterol korrelerede negativt med LDL-kolesterolresponset på stanolesterfodring.19

I en 4S-undergruppe havde patienter i statinbehandling, der var udvalgt på grund af et højt baseline-kolestanol:kolesterol-forhold (hvilket indikerer en betydelig kolesterolabsorption), en 7 % reduktion i TC og en 12 % reduktion i LDL-kolesterol efter behandling med sitostanolestermargarine, mens patienter med et lavt kolestanol:kolesterol-forhold ikke havde nogen signifikant reduktion i TC eller LDL-kolesterol.20 Den kliniske betydning af at hæmme kolesterolabsorptionen bør ikke undervurderes, da næsten fuldstændig hæmning af denne vej hos type 2-diabetikere med en kombination af neomycin og stanolestermargarine reducerede LDL-kolesterol med 37 %.21

I en 868 subgruppeanalyse af patienter, der indgik i 4S-undersøgelsen, havde patienterne i den højeste kvartil af kolestanol:kolesterol ingen klinisk fordel af simvastatinbehandling og havde en 2,2 gange øget risiko for større hjertehændelser sammenlignet med patienter i den laveste kvartil.22 Manglende serumlipidrespons hos patienter med en “absorberende” fænotype medfører således en øget risiko for at få et hårdt klinisk slutpunkt. Omvendt forventes det, at patienter, der er statinhyporespondere, dvs. absorbere, vil have et forbedret respons på antiresorptive midler. I en gruppe af hyperkolesteræmiske patienter, der modtog statinbehandling, var hyporespondere på statinbehandling hyperrespondere på ezetimib. Dette er i overensstemmelse med behovet for at behandle individuelle patienter med forskellige terapeutiske modaliteter.23 Faktisk varierede de individuelle responser på ezetimib fra 6 til 60 % reduktion af LDL-kolesterol; dette står i kontrast til det gennemsnit på 20 %, der er rapporteret i befolkningsundersøgelser, hvor der ikke er foretaget nogen analyse af interindividuel variation.

En forståelse af kolesterolmetabolismen kan også være nyttig til at vejlede behandlingen af patienter med familiær hyperkolesteræmi ud over “almindelige” patienter. Hos patienter, der er heterozygote for familiær hyperkolesteræmi, forudsagde højere plasma mevalonsyre (et surrogat for kolesterolsyntese)24 et godt respons på statinbehandling, og de med et godt respons viste større reduktion i plasma mevalonsyrekoncentrationerne under behandlingen. Desuden var E4-genotypen, som er blevet forbundet med en relativt større absorption af kolesterol, mere almindelig hos patienter med dårligt respons end hos patienter med godt respons på statinbehandling hos heterozygote familiære hyperkolesteræmi-patienter med familiær hyperkolesteræmi. Sværhedsgraden af den underliggende mutation i LDL-receptoren havde ingen prædiktiv værdi.25

Den højere prævalens af metabolisk syndrom og kardiovaskulær sygdom, der er observeret hos sydasiater, afroamerikanere og latinamerikanere, understreger behovet for at undersøge kolesterolmetabolismen i forskellige etniske grupper. Denne stigende prævalens af hjerte-kar-sygdomme i disse befolkningsgrupper hænger delvis sammen med byliv og indførelsen af vestlig livsstil og kost. Selv om der for nylig kun er foretaget få formelle evalueringer af kolesterolmetabolismen i forskellige etniske grupper, tyder ekstrapolering fra tilgængelige data i andre etniske grupper på, at når befolkningsgrupper, der er udsat for diabetes, tager på i vægt og får en metabolisk syndrom-fænotype, ændrer de kolesterolmetabolismen fra en “absorberende” til en “syntetiserende” fænotype. Flere forsinkede statinforsøg i disse befolkningsgrupper, f.eks. Investigation of Rosuvastatin in South-Asian subjects (IRIS), vil give værdifulde oplysninger om kolesterolmetabolismen i disse befolkningsgrupper. En forståelse af forskydninger i kolesterolmetabolismen er også vigtig, når vi giver kostråd til vores patienter. Det er nu anerkendt, at det ikke er lige så vigtigt at reducere kolesterol i kosten som at reducere mættet fedt og vægttab.

Implikationer og konklusion

Vigtigheden af at anerkende, at genetiske og miljømæssige faktorer fører til forskelle i kolesterolmetabolismen, er af klinisk betydning for behandlingen af hyperlipidæmi. Selv om statiner vil forblive guldstandarden til behandling af hyperkolesterolæmi i mange år fremover, er der mange højrisikopatienter, der ikke når LDL-målene eller ikke tåler statiner. Da vi har terapeutiske muligheder for at hæmme både kolesteroloptagelsen og kolesterolsyntesen, kan vi skræddersy LDL-behandlingen individuelt. LDL-kolesterolreduktioner på over 65 % er mulige ved at kombinere et statin og ezetimibe. Efterhånden som vi sigter mod lavere mål for LDL-kolesterol, bliver vi nødt til at bruge kombinationsmedicin oftere. Men viden om patientens kolesterolmetabolisme og dermed den optimale måde at behandle en given patient på kan reducere behandlingsomkostningerne, minimere bivirkninger som følge af unødvendig ordination af medicin og, vigtigst af alt, øge antallet af højrisikopatienter, der når deres mål for LDL-kolesterol på <1,8 mmol/l (70 mg/dl).