Et protein, der for nylig blev fundet for at øge blodkarvæksten, ser nu ud til også at beskytte karrene mod lækage, hvilket kan være en potentiel fordel for behandlinger af kroniske inflammatoriske sygdomme
og for nye terapier, der kan dyrke sunde blodkar i beskadigede hjerter og lemmer.

Proteinet, der er kendt som angiopoietin-1 eller Ang1, kan genoprette utætte kar til normale forhold, blokere virkningerne af stoffer, der gør karrene utætte, og supplere virkningen af en anden naturlig stimulans af blodkarvækst, kendt som VEGF, rapporterer forskere fra UC San Francisco og Regeneron Pharmaceuticals, Inc. i det 24. december-nummer af Science.

(VEGF står for vascular endothelial growth factor, som er i fokus i de aktuelle kliniske forsøg med henblik på at øge blodkarvæksten i lemmer og hjerter med utilstrækkelig blodforsyning).

De nye resultater, der er baseret på undersøgelser af blodkar i huden på mus, “rejser muligheden for, at en kombination af VEGF og Ang1 kan have additive virkninger ved at fremme angiogenese (vækst af nye blodkar) plus den ekstra gavnlige effekt af at danne ikke-lækre kar,” udtaler forfatterne i Science-artiklen. Nogle patienter oplever vævsopsvulmning på grund af lækage af blodkar efter VEGF-behandling, bemærker forskerne.

Opmærksomheden drejer sig ikke om kar, der lækker blod, men snarere om plasma, den del af blodet, der mangler røde blodlegemer. Plasmalækage kan forekomme ved betændelse så mild som en reaktion på et myggestik eller så alvorlig som kronisk arthritis og astma. Behandlinger for plasmalækage er få, og bivirkningerne af behandlingerne er mange, påpeger forskerne.

Med hensyn til Ang1’s potentiale i angiogenesebehandling, “synes kombinationen af de to vækstfaktorer at virke bedre end en af dem alene”, forklarer Gavin Thurston, ph.d., assisterende adjungeret professor i anatomi ved UCSF og hovedforfatter af Science-artiklen. “Nogle patienter, der behandles med VEGF, oplever vævsopsvulmning på grund af plasmalækage, og denne tilstand kan føre til en kaskade af andre problemer. Vores undersøgelse viser, at Ang1 sandsynligvis kan forhindre denne lækage.”

VEGF og Ang1 er de eneste naturlige vækstinducerende proteiner, der har vist sig at virke specifikt på de celler, der beklæder blodkarrene – endothelcellerne. VEGF blev identificeret for mere end ti år siden, Ang1 for kun tre år siden.

Thurston og seniorforfatter Donald M. McDonald, MD, PhD, og professor i anatomi ved UCSF, udførte de eksperimenter, der førte til det nye resultat, sammen med George Yancopoulos, MD, PhD, og andre forskere fra Regeneron Pharmaceuticals, Inc. et Tarrytown, NY-baseret bioteknologisk selskab, hvor Ang1 blev opdaget.

De nye undersøgelser, der rapporteres i artiklen, undersøgte virkningerne af Ang1 og VEGF, separat og sammen, på blodkarrenes ydeevne i musenes hud.
Musene blev genetisk modificeret til at overproducere de vækstinducerende proteiner i huden, hvor man kunne observere virkningerne på blodkarrenes lækage.

Undersøgelserne bekræftede, at hvert protein øger væksten af blodkar. Men mens VEGF alene førte til nye kar, der var utætte, havde Ang1 alene ikke en sådan effekt, og mere slående var det, at det forhindrede VEGF’s lækageeffekt såvel som andre stoffer, der normalt får karrene til at lække.

Sammen synes de to proteiner at tilbyde det bedste af to verdener, konkluderede forskerne. VEGF ansporer nye, små kar til at vokse, og Ang1 hjælper karrene med at modnes. Som en ekstra bonus synes Ang1 at neutralisere VEGF’s lækageinducerende virkning.

Blodkarlækage er et almindeligt og potentielt alvorligt problem i den kliniske medicin. “Det findes i øjensygdomme, der kan føre til blindhed, samt i astma, kronisk bronkitis, gigt og andre kroniske inflammatoriske tilstande”, siger McDonald, hvis UCSF-laboratorium har udført mange af undersøgelsens eksperimenter.

“Der er blevet identificeret mange stoffer, der kan forårsage lækage af kar og efterfølgende hævelse, men kun få ting gør det modsatte. Og de lægemidler, der modvirker hævelser, som f.eks. glukokortiko steroider, har ofte alvorlige bivirkninger. Ang1 er en naturlig vækstfaktor i kroppen, og det synes nu at være en stærk kandidat til at modvirke hævelse uden skadelige bivirkninger.”

Selv om det nye fund er meget lovende for terapeutiske fordele, understreger forfatterne behovet for at fastslå, om Ang1 kan udøve sin anti-lækageeffekt i sygdomstilstande.

“Vi arbejder på at levere Ang1 til utætte kar i ellers normale mus”, siger Thurston. Ved at udvide forskningen på denne måde håber forskerne at bringe Ang1 tættere på anvendelse som et terapeutisk middel mod utætte blodkar samt at lære mere om, hvordan det udøver sin virkning på endotelcellerne.

Medforfattere på Science-artiklen og forskningssamarbejdspartnere med Thurston, McDonald og Yancopoulos omfatter Chitra Suri, ph.d., videnskabsmand, og Joyce McClain, forskningsmedarbejder, begge hos Regeneron Pharmaceuticals; Kelly Smith, forskningsmedarbejder
i anatomi og Cardiovascular Research Institute ved UCSF; og Thomas Sato,
PhD, ved University of Texas, Southwestern Medical Center i Dallas.

Ud over sit professorat ved UCSF er McDonald forsker ved UCSF’s kardiovaskulære forskningsinstitut. Yancopoulos er senior vicepræsident, forskning, og videnskabelig chef hos Regeneron.

Forskningen blev delvist finansieret af National Heart, Lung and Blood Institute of the National Institutes of Health.

\######