4.4 Særlige advarsler og forholdsregler ved brug

Fysisk undersøgelse.

Den fysiske undersøgelse forud for behandlingen bør omfatte særlig henvisning til bryst- og bækkenorganer samt Papanicolaou-udstrygning.

Tromboemboliske lidelser.

Lægen skal være opmærksom på de tidligste manifestationer af trombotiske lidelser (tromboflebitis, cerebrovaskulære lidelser, lungeemboli og retinal trombose). Hvis en af disse forekommer eller er mistænkt, skal lægemidlet straks seponeres.

Okulære lidelser.

Afbryd medicinen i afventning af undersøgelse, hvis der er pludselig delvist eller fuldstændigt tab af synet, eller hvis der er pludselig opstået proptose, diplopi eller migræne. Hvis undersøgelsen afslører papillødem eller retinale vaskulære læsioner, skal medicinen tages ud.

Blødningsforstyrrelser.

De fleste kvinder, der fik Depo-Provera som prævention, oplevede forstyrrelser i menstruationsblødningsmønstrene. Ændrede blødningsmønstre, herunder uregelmæssig eller uforudsigelig blødning eller pletblødning, eller sjældent kraftig eller kontinuerlig blødning. Hvis unormal blødning fortsætter eller er alvorlig, bør der iværksættes passende undersøgelser for at udelukke muligheden for organisk patologi, og der bør om nødvendigt iværksættes passende behandling.
I takt med at kvinderne fortsatte med at bruge Depo-Provera, oplevede færre kvinder intermenstruelle blødninger og flere oplevede amenorrhoe. Ved 12. måned blev amenoré rapporteret af 57 % af kvinderne, og ved 24. måned blev amenoré rapporteret af 68 % af de kvinder, der brugte Depo-Provera.3
Infertilitet og anovulation med amenoré og/eller uregelmæssige menstruationsmønstre kan vare ved i perioder på op til 18 måneder og lejlighedsvis længere efter enten enkelte eller flere injektioner af Depo-Provera.

Forandringer i knoglemineraltætheden.

Kontraception og endometriose.

Brug af Depo-Provera reducerer serumøstrogenniveauet og er forbundet med et statistisk signifikant tab af BMD, da knoglemetabolismen tilpasser sig til et lavere østrogenniveau. Dette tab af BMD er særligt bekymrende i ungdomsårene og det tidlige voksenliv, som er en kritisk periode for knogleakkumulation. Knogletabet er større med stigende varighed af brugen og er muligvis ikke helt reversibelt. Det er ukendt, om yngre kvinders brug af Depo-Provera vil reducere den maksimale knoglemasse og øge risikoen for osteoporotiske frakturer senere i livet.
Hos voksne kvinder blev BMD observeret i en periode på 2 år, efter at Depo-Provera-injektionen blev afbrudt, og den gennemsnitlige BMD steg, men der er fortsat underskud ved den samlede hofte, lårhalsen og lænderygsøjlen.

I unge kvinder synes faldet i BMD at være fuldt reversibelt, efter at Depo-Provera er afbrudt, og østrogenproduktionen fra æggestokkene stiger.1 Fuld genopretning tog 1,2 år ved lænderyggen, 4,6 år ved den samlede hofte og 4,6 år ved lårhalsen efter ophør af behandlingen. Længere varighed af behandlingen og rygning var forbundet med langsommere genopretning (se Afsnit 5.1 Farmakodynamiske egenskaber, Kliniske forsøg, BMD-forandringer hos unge kvinder (12 til 18 år)).
Depo-Provera bør kun anvendes som langvarig (f.eks. længere end 2 år) præventionsmetode eller behandling af endometriose, hvis andre præventionsmetoder eller endometriosebehandlinger er utilstrækkelige. BMD bør evalueres, når en kvinde skal fortsætte med at bruge Depo-Provera på lang sigt.1 Hos unge kvinder bør fortolkningen af BMD-resultater tage hensyn til patientens alder og skeletmodning.1 Da der kan forekomme tab af BMD hos præmenopausale kvinder, der bruger Depo-Provera på lang sigt (mere end 2 år), bør der overvejes en risiko-/benefit-vurdering, som også tager hensyn til det fald i BMD, der forekommer under graviditet og/eller amning.1
Andre præventionsmetoder eller endometriosebehandlinger bør overvejes i risiko-/benefit-analysen for brug af Depo-Provera hos kvinder med osteoporotiske risikofaktorer såsom:
kronisk alkohol- og/eller tobaksbrug;
kronisk brug af lægemidler, der kan reducere knoglemassen, f.eks.f.eks. antikonvulsiva eller kortikosteroider;
lavt kropsmasseindeks eller spiseforstyrrelser, f.eks. anorexia nervosa eller bulimi;
metabolisk knoglesygdom;
stærk familieanamnese for osteoporose.
Se afsnit 5.1 Farmakodynamiske egenskaber, Kliniske forsøg.

Onkologi.

Der findes ingen undersøgelser af BMD-effekterne af høje doser af parenteral Depo-Provera til onkologisk brug.
Derimod viste to kliniske undersøgelser af voksne kvinder i fødedygtig alder og af unge kvinder, der fik Depo-Provera 150 mg IM hver 3. måned til prævention, signifikante fald i BMD (se afsnit 5.1 Farmakodynamiske egenskaber, Kliniske forsøg). Fald i serumøstrogen på grund af Depo-Provera kan resultere i et fald i BMD hos en præmenopausal kvinde og kan øge hendes risiko for at udvikle osteoporose senere i livet2.
En evaluering af BMD kan være hensigtsmæssig hos nogle patienter, der anvender Depo-Provera på lang sigt.2
Det anbefales, at alle patienter har et tilstrækkeligt indtag af calcium og D-vitamin4 .

Kancerisici.

Langtids casekontrolleret overvågning af Depo-Provera-anvendelse til prævention fandt en lille eller ingen øget samlet risiko for brystkræft6 og ingen øget samlet risiko for æggestokkræft,6 lever7 eller livmoderhalskræft.8 Der var en langvarig effekt af nedsættelse af risikoen for endometrie9 kræft i populationen af brugere med en relativ risiko (RR) på 0,21 (95 % konfidensinterval på 0,06-0,79). Denne beskyttende effekt varer i mindst 8 år efter ophør med brug af Depo-Provera.

Den samlede RR for brystkræft i forbindelse med brug af Depo-Provera synes at være 1,2 (95 % CI 0,96-1,52). Der er imidlertid blevet forbundet en øget RR på 2,19 (95 % CI 1,23-3,89)1 med brug af Depo-Provera hos kvinder, hvis første eksponering for lægemidlet var inden for de foregående 4 år, og som var under 35 år gamle. RR stiger hos kvinder i alderen 25-34 år (RR på 2 (95 % CI 1,0-3,8) og stiger til 4,6 (95 % CI 1,4-15,1) hos kvinder i alderen under 25 år med mere end 2 års eksponering for Depo-Provera11 . Risikoen for brystkræft6 var sammenlignelig i lignende grupper af kvinder, der brugte enten Depo-Provera eller et oralt præventionsmiddel.
Det australske institut for sundhed og velfærd11 rapporterede i perioden 1983-1985 en gennemsnitlig forekomst af brystkræft hos australske kvinder i alderen 30-34 år på 20,97/100.000. En RR på 2,19 øger således den mulige risiko fra 20,97 til 45,92 tilfælde pr. 100.000 kvinder. Den tilskrivelige risiko er derfor 24,95 pr. 100.000 kvinder pr. år.
Den samlede, ikke-signifikante, relative rate af invasiv pladecellecancer i livmoderhalsen hos kvinder, der nogensinde har brugt Depo-Provera, blev anslået til 1,11 (95 % CI 0,95-1,28). En statistisk ubetydelig stigning i RR-estimaterne for invasiv pladecellecancer i livmoderhalsen er blevet forbundet med brugen af Depo-Provera hos kvinder, der første gang blev eksponeret før 35-årsalderen (RR på 1,22 til 1,28, 95 % CI 0,93-1,70). Der blev ikke observeret nogen tendenser i risikoen med varigheden af brugen eller tiden siden første eller seneste eksponering.

Uheldsbetingede graviditeter.

Spædbørn fra uheldsbetingede graviditeter, der opstår 1 til 2 måneder efter injektion af Depo-Provera, kan have en øget risiko for lav fødselsvægt, hvilket igen kan være forbundet med en øget risiko for neonatal død. Den tilskrivelige risiko er lav, fordi sådanne graviditeter er ualmindelige.12,13
Der blev observeret en betydelig stigning i polysyndaktyli og kromosomale anomalier blandt spædbørn af Depo-Provera-brugere, hvor førstnævnte var mest udtalt hos kvinder under 30 år. Disse defekter er ikke relateret til hinanden, manglen på bekræftelse fra andre undersøgelser, den fjerne prækonceptuelle eksponering for Depo-Provera og tilfældige virkninger som følge af flere statistiske sammenligninger gør det usandsynligt, at der er en årsagssammenhæng.14

Ektopisk graviditet.

Som med alle former for hormonel prævention skal sundhedspersoner være opmærksomme på muligheden for en ektopisk graviditet blandt kvinder, der bruger Depo-Provera, og som bliver gravide eller klager over stærke mavesmerter.

Sexuelt overførte infektioner.

Depo-Provera 150 mg/mL er beregnet til at forebygge graviditet. Kvinder bør rådgives om, at DMPA injektionssuspension ikke beskytter mod seksuelt overførte infektioner (STI), herunder HIV-infektion (AIDS), men at DMPA ligeledes er en steril injektion og, hvis den anvendes som anvist, ikke vil udsætte dem for seksuelt overførte infektioner. Sikrere sexpraksis, herunder korrekt og konsekvent brug af kondomer, reducerer overførsel af STI’er gennem seksuel kontakt, herunder HIV.
I alle situationer, hvor ophør af behandlingen er berettiget, skal lægen være opmærksom på den langsomme eliminering af depotformuleringen.
Klinisk undertrykkelse af binyrebarkhormonfunktionen er ikke blevet observeret ved lave doser, men ved de høje doser, der anvendes til behandling af cancer, er der dog rapporteret om kortikoidlignende aktivitet. MPA kan nedsætte blodværdierne af adrenokortikotrofisk hormon og hydrokortison. Dyreforsøg viser, at MPA besidder adrenokortikoid aktivitet.

Anafylaktiske og anafylaktoide reaktioner.

Anafylaktiske og anafylaktoide reaktioner er lejlighedsvis blevet rapporteret hos patienter behandlet med IM MPA.

Væskeophobning.

Da dette lægemiddel kan forårsage en vis grad af væskeretention, kræver tilstande, som kan påvirkes af denne faktor, såsom epilepsi, migræne, astma eller hjerte- eller nyresvigt, omhyggelig observation.

Gennembrudsblødning.

Gennembrudsblødning kan sandsynligvis forekomme hos patienter, der behandles for endometriose. Der anbefales ingen anden hormonel intervention til håndtering af denne blødning. Ikke-funktionelle årsager bør også tages i betragtning, og i tilfælde af udiagnosticeret vaginal blødning er passende diagnostiske foranstaltninger indiceret.

Kulhydratmetabolisme.

Et fald i glukosetolerance er blevet observeret hos nogle patienter på gestagener. Mekanismen for dette fald er uklar. Derfor bør diabetiske patienter observeres omhyggeligt, mens de modtager gestagenbehandling.

CNS-sygdomme og kramper.

Patienter, der har en fortid med psykisk depression, bør observeres omhyggeligt, og lægemidlet bør seponeres, hvis depressionen går tilbage i alvorlig grad.

Vægtændringer.

Der er en tendens til, at kvinder tager på i vægt, mens de er i Depo-Provera-behandling. Fra en oprindelig gennemsnitlig kropsvægt på 61,8 kg tog kvinder, der afsluttede 1 års behandling med Depo-Provera, i gennemsnit 2,45 kg på. Kvinder, der gennemførte 2 års behandling, tog i gennemsnit 3,68 kg på. Kvinder, der gennemførte 4 år, tog i gennemsnit 6,3 kg på. Kvinder, der gennemførte 6 år, tog i gennemsnit 7,5 kg på. To procent af kvinderne trak sig ud af et stort klinisk forsøg på grund af for stor vægtøgning.

Fertilbagevenden af fertilitet.

Depo-Provera har en langvarig præventionsvirkning. I en stor amerikansk undersøgelse af kvinder, der afbrød brugen af Depo-Provera for at blive gravide, foreligger der data for 61 % af dem. På grundlag af Life-Table-analyse af disse data forventes det, at 65 % af de kvinder, der bliver gravide, kan blive gravide inden for 12 måneder. 83 % kan blive gravide inden for 15 måneder, og 93 % kan blive gravide inden for 18 måneder fra den sidste injektion. Mediantiden for dem, der bliver gravide, er 10 måneder efter den sidste injektion med et interval på 4 til 31 måneder, og den er ikke relateret til varigheden af brugen. Der foreligger ingen data for 39 % af de patienter, der afbrød Depo-Provera og blev tabt til opfølgning eller ændrede mening.

Leverfunktion.

Visse endokrine og mulige leverfunktionstest kan påvirkes af behandling med Depo-Provera. Hvis sådanne tests er unormale hos en patient, der tager Depo-Provera, anbefales det derfor, at de gentages, efter at lægemidlet er blevet trukket tilbage. Hvis der udvikles gulsot, bør det overvejes ikke at genindgive Depo-Provera.

Patientens alder.

Patientens alder udgør ingen absolut begrænsende faktor, selv om behandling med gestagener kan maskere klimakteriets indtræden.

Patologiprøver.

Patologen bør informeres om gestagenbehandling, når relevante prøver indsendes.

IM-administration.

Gluteal infiltration og abscesdannelse kan forekomme ved IM-administration. IM-suspensionen er ikke formuleret til subkutan injektion (se afsnit 4.2 Dosering og indgiftsmåde).

Generelt.

På grund af den langvarige virkning og de deraf følgende vanskeligheder med at forudsige tidspunktet for ophørsblødning efter injektion anbefales Depo-Provera ikke til behandling af sekundær amenoré eller dysfunktionel uterinblødning. Under disse forhold anbefales oral behandling.
MPA, der anvendes til behandling af kræftpatienter, kan give cushingoide symptomer.

Anvendelse ved nedsat leverfunktion.

Ingen kliniske undersøgelser har evalueret effekten af leversygdom på farmakokinetikken af MPA. MPA elimineres dog næsten udelukkende ved levermetabolisme, og steroidhormoner kan blive dårligt metaboliseret hos patienter med svær leverinsufficiens (se afsnit 4.3 Kontraindikationer).

Anvendelse ved nedsat nyrefunktion.

Se afsnit 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler ved brug, væskeretention.

Anvendelse hos ældre.

Ingen data er tilgængelige.

Pædiatrisk brug.

Depo-Provera er ikke indiceret før menarche. Der foreligger data hos unge kvinder (12 til 18 år)15,16 (se afsnit 5.1 Farmakodynamiske egenskaber, Kliniske forsøg). Bortset fra bekymringer vedrørende tab af BMD forventes sikkerheden og effektiviteten af Depo-Provera at være den samme for teenage- og voksne kvinder efter menarchealderen.1

Virkninger på laboratorieprøver.

Følgende laboratorieprøver kan påvirkes af brugen af Depo-Provera:
Gonadotropinniveauer.
Plasmaprogesteronniveauer.
Urinære pregnandiolniveauer.
Plasma testosteronniveauer (hos mænd).
Plasmaøstrogenniveauer (hos kvinder).
Plasmakortisolniveauer.
Glukosetolerancetest.
Metyrapontest: Brugen af MPA ved onkologiske indikationer kan også forårsage delvis binyrebarkinsufficiens (fald i hypofyse-binyrebarkassens respons) under metyrapontest. Derfor bør binyrebarkens evne til at reagere på adrenokortikotrofisk hormon påvises, før metyrapon administreres.
Koncentrationer af kønshormonbindende globulin er nedsat.
Koagulationstestværdier for protrombin (faktor II) og faktor VII, VIII, IX og X kan stige.