Folsyre er den syntetiske form af folat, et vandopløseligt B-vitamin, der deltager i flere kritiske funktioner i menneskekroppen. Den aktive form af folat er tetrahydrofolinsyre. Den tjener i en kulstofreduktionsreaktioner. Disse reaktioner er involveret i syntesen af nukleotider og aminosyrer1. De aminosyrer, der kræver folinsyre til metabolisme, er methionin, cystein, serin, glycin og histidin. Folinsyre fungerer også som et coenzym ved omdannelsen af methionin til homocystein. Methioninomdannelsen kræver også vitamin B12 og B6. Folat- eller B12-mangel kan således resultere i et forhøjet homocysteinniveau. Methionin, som S-adenylmethionin (SAM), tjener som donor af en kulstofenhed til at methylere steder i DNA, RNA, proteiner og fosfolipider2. Det enzym, der er ansvarligt for omdannelsen, er afhængigt af riboflavin (B3). Der er interaktioner på flere niveauer mellem de B-vitaminer, der er nødvendige for DNA-syntese3. Folinsyre er nødvendig for erythropoiese, og derfor fører folinsyremangel til megaloblastisk anæmi. Tilstrækkelig indtagelse af folinsyre gennem kosten er afgørende for DNA-reparation og normal cellevækst.

Når folinsyre er mangelfuld i kosten, er det nødvendigt med et oralt tilskud. Doseringen af tilskud varierer alt efter alder og underliggende tilstande. For den almindelige befolkning opretholdes tilskud ved folinsyremangel ved en dosis på 0,4 mg/dag. Denne dosis kan øges til 0,8 mg/dag for gravide og ammende kvinder. Hos personer uden mangel med henblik på graviditetsprofylakse er den anbefalede dosis 0,4 mg/dag til 1 mg/dag. Den anbefalede kosttilførsel af folinsyre er 400 µg/dag for mænd og kvinder og 600 µg/dag for gravide kvinder. Lakterende kvinder bør indtage 500 µg/dag folinsyre via kosten4. Det kan være nødvendigt at øge doserne hos alkoholikere og patienter i anticonvulsiv behandling.

Hos pædiatriske patienter varierer den anbefalede kosttilførsel alt efter alder. For børn i alderen 1 til 3 år er den anbefalede daglige dosis 150 µg/dag. Den stiger til 200 µg/dag for børn i alderen 4 til 8 år og 300 µg/dag for børn i alderen 9 til 13 år. Spædbørn af ammende mødre har ikke behov for yderligere tilskud af folinsyre, hvis moderens kost indeholder tilstrækkeligt med folinsyre. Indholdet af folinsyre i mælk blev fundet at være 15,2 ng/mL i colostrum, 16,3 ng/mL i overgangsmælk og 33,4 ng/mL i moden mælk5. For spædbørn, der ikke ammer, er der behov for 65-80 µg folatækvivalenter i kosten pr. dag6. Overdrevne doser af folattilskud anbefales ikke hos gravide kvinder. Folsyredoser på over 5000 µg hos gravide kvinder har vist sig at være forbundet med negative virkninger, herunder respiratoriske allergier, forsinket psykomotorisk udvikling og insulinresistens7, 8.

Folsyreindholdet er et problem i forbindelse med flere lægemidler. Methotrexat er en folinsyreantagonist, og behandlingen skal suppleres med folinsyre for at mindske toksiciteten. Methotrexatbehandling suppleres med leucovorin. Leucovorin (folinsyre) er en vitaminer af folinsyre og har sin fulde vitaminaktivitet. Leucovorin gives sammen med methotrexat for at forhindre, at cellerne undergår bivirkninger af behandlingen9, 10. Det kan anvendes ved kemoterapi mod kræft samt til patienter, der tager methotrexat mod reumatoid arthritis. Leucovorin anvendes også i kombination med 5-fluorouracil til kemoterapi mod kræft. Det forstærker virkningerne af 5-fluorouracil ved at hæmme det samme enzym, som 5-fluorouracil er rettet mod: thymidylatsyntase11. Leucovorin ordineres også sammen med pyrimethamin og sulfadiazin for at forstærke virkningerne af behandlingen af cerebral toxoplasmose12, 13. Valproinsyre, phenytoin, carbamazepin, primidon og phenobarbital er kendt for at nedsætte folatniveauet14. Ud over antikonvulsiva har antitumormidlerne aminopterin, pemetrexed, pralatrexat og raltitrexed også vist sig at nedsætte folinsyreserumniveauet15. Det kan være nødvendigt at justere doseringen af tilskud af folinsyre hos gravide kvinder, der tager antikonvulsiva16. Tidligere undersøgelser har vist bekymring med hensyn til interaktion mellem orale præventionsmidler og folinsyre. Dette er sidenhen blevet løst og konkluderet, at OCP’er ikke påvirker folinsyreniveauerne17.

Neuralrørsdefekter (NTD) som følge af folinsyremangel er blevet fastslået med talrige randomiserede kontrollerede forsøg. Supplering, når den påbegyndes før prækonceptionen, har vist sig at mindske risikoen for første forekomst af NTD’er. Disse omfatter anencefali og spina bifida. Anencefali er fravær af forhjernen og kraniehvælvet. Spina bifida er en defekt i den kaudale pol. Spina bifida har forskellige kliniske manifestationer, herunder spina bifida aperta (åben), cystica, lukket eller spina bifida, der omfatter mere end én ryghvirvel. Det er vigtigt at bemærke, at NTD’er, der er forbundet med folinsyremangel, er isolerede og ikke forbundet med syndromer, der involverer NTD’er18. Kvinder, der har en historie med NTD’er i familien, har en højere risiko for at få børn med NTD’er. Med dette in mente bliver forebyggelse af den første forekomst af NTD’er i en familie et spørgsmål af største vigtighed. Det er derfor vigtigt at sikre et passende serumfolatniveau før prækonceptionen. Ud over NTD’er har undersøgelser vist, at tilskud af folinsyre også mindsker sandsynligheden for at få et barn, der er lille i forhold til gestationsalderen19. Medfødte hjertefejl (CHD) er også forbundet med folinsyremangel. Undersøgelser har vist en reduceret risiko for CHD’er hos mødre med tilstrækkelig multivitamin- og folinsyretilskud20.

NTD’er har i flere undersøgelser vist sig at kunne forebygges med tilskud af folinsyre før graviditeten. Derfor bør alle kvinder, der sandsynligvis vil blive gravide, få tilstrækkelig folinsyre gennem kosten eller med tilskud fra orale tabletter21. Supplering før konception i denne forekomst henviser til mindst en måned før konception og to måneder efter konception. Da embryogenesen meget tidligt i graviditeten er involveret i lukningen af neuralrøret og hjertedannelsen, er det vigtigt med et tidligt tilskud. Dette udgør et problem for uplanlagte graviditeter, da de fleste kvinder ikke ville have påbegyndt prænatale kosttilskud. Dette kan imødegås ved at berige melet med folinsyre for at afhjælpe ernæringsmæssige mangler22. Med dette in mente skal der lægges vægt på et tilstrækkeligt serumfolsyreindhold hos alle kvinder, der sandsynligvis vil blive gravide.

Folsyre fortjener ikke kun opmærksomhed fra det medicinske samfund på grund af dets vigtige funktioner i kroppen, men det kræver også fokus på grund af dets forebyggende evner. Hvis NTD’er og CHD’er kan reduceres betydeligt, bør der gøres en større indsats for at oplyse offentligheden om fordelene ved og kravene til folinsyre. Alle kvinder i den fødedygtige alder bør informeres om vigtigheden af multivitaminer og folinsyre før prækonceptionen. Som Benjamin Franklin sagde: “Et gram forebyggelse er bedre end et pund pleje.”

Saneea Almas, MD

InfantRisk Center

1. Bailey L, Gregory JF., 3rd. Folatmetabolisme og behov. 1999;129(4):779782

2. Wagner C. Biokemisk rolle for folat i det cellulære stofskifte Bailey, L.B. eds Folate in Health and Disease; 23-42. New York, NY: Marcel Dekker; 1995.

3. Gerhard G, Duell, PB. Hoocystein og åreforkalkning. 1999;10(5):417-428

4. Food and Nutrition Board IoM. Diætmæssige referenceindtag: Thiamin, Riboflavin, Niacin, B6-vitamin, Folat, B12-vitamin, Pantothensyre, Biotin og Cholin. Washington DC: National Academy Press; 1998:196-305.

5. Cooperman J., Dweck, HS., Newman, LJ., Garbarino, C., Lopez, R. Folat i modermælk. 1982;36(4):576-580

6. Bailey L. Dietary reference intakes for folate: the debut of dietary folate equivalents. 1998;56(10):294-299

7. Burdge GL, KA. Folinsyretilskud under graviditet: er der djævle i detaljen? 2012;108;108:1924-1930

8. Valera-Grand D ea. Folinsyretilskud under graviditeten og barnets psykomotoriske udvikling efter det første leveår. 2014;168(11):e142611

9. Keshava C, Keshava, N., Whong, W., Nath, J., Ong, T. Inhibering af methotreat-induceret kromoseskade af folinsyre i V79-celler. 1998;397(2):221-228

10. McGuire B, Sia, L., Leese, P., Gutierrez, M., Stokstad, E. Farmakokinetik af leucovorinkalcium efter intravenøs, intramuskulær og oral indgift. 1988;7(1):52-58

11. Moran R, Keyomarsi, K. Biokemisk begrundelse for synergismen mellem 5-fluorouracil og folinsyre. 1987;5;5:159-163

12. van der Ven A, et al. . Anti-toxoplasma effekt af pyrimethamin, trimethoprim og sulfonamider alene og i kombination: implikationer for terapi. 1996;38:75-80

13. Van Delden C, Hirschel, B. Folinsyretilskud til pyrimethamin-sulfadiazin til behandling af toxoplasma encephalitis er forbundet med bedre resultater. 1996;173:1294-1295

14. Morrell M. Folinsyre og epilepsi. 2002;2:31-34

15. Desmoulin S, Wang, L., Polin, L., et al. Funktionelt tab af reduceret folattransportør forbedrer antitumoraktiviteterne af nye antifolater med selektiv optagelse af den proton-koblede folattransportør. 2012;2(4):591-600

16. Battino D, Tomson, T. Håndtering af epilepsi under graviditet. 2007;67(2727-2746)

17. Wilson S, Bivins, BN., Russell, KA., Bailey, LB. Orale præventionsmidler: indvirkning på folat-, B(6)-vitamin- og B(1)(2)-vitaminstatus. 2011;69(10):572-583

18. Czeizel A, Dudas, I. Forebyggelse af den første forekomst af neuralrørsdefekter ved perikonceptionel vitamintilskud. Dec 24 1992;327;327:1832-1835

19. Hodgetts V, Morris, RK., Francis, A., Gardosi, J., Ismail, KM. Effektiviteten af tilskud af folinsyre under graviditeten med hensyn til at reducere risikoen for neonater med lille fødselsalder: en befolkningsundersøgelse, systematisk gennemgang og metaanalyse. 2015;122;122:478-490

20. van Beynum I, Kapusta, L., Bakker, MK., den Heijer, M., Blom, HJ., de Walle, HE. Beskyttende effekt af perikonceptionelle folinsyretilskud på risikoen for medfødte hjertefejl: en registerbaseret case-kontrolundersøgelse i det nordlige Holland. 2010;31(4):464-471

21. Ray JG, Singh, G. og Burrows, RF. Bevis for suboptimal brug af folinsyretilskud perikonceptionelt globalt set. 2004;111:399-408

22. Bestwick JH, W., Morris, JK. ,Wald, NJ. Forebyggelse af neuralrørsdefekter: En tværsnitsundersøgelse af optagelsen af tilskud af folinsyre hos næsten en halv million kvinder. Rosendeld CS, ed. 2014;9(2):e89354