Men blandt angina-patienter, der gennemgår koronarangiografi for yderligere at vurdere mistanke om iskæmisk hjertesygdom, findes normal eller ikke-obstruktiv koronararteriesygdom (CAD) hos 30% af mændene og 40% til 60% af kvinderne og synes at være stigende.1 Det er ved at blive meget klart, at sådanne patienter ikke har godartede udfald som dokumenteret i større og større prospektive kohorter.2-5 Ligeledes er det vigtigt, at der akkumuleres data, der viser, at patientrapporterede resultater og samfundsmæssige konsekvenser konkurrerer med dem, der er observeret ved obstruktiv CAD.6,7

Artikel se s 1054

Efter flere hundrede års fokus på obstruktiv stenose har adskillige rapporter beskrevet koronarfysiologiske evalueringer, der dokumenterer, at der er andre mekanismer end flowbegrænsende CAD til stede blandt sådanne patienter med symptomer eller tegn på iskæmi. Nogle af disse, såsom endothelial eller vaskulær dysfunktion og spasmer i glat muskulatur, er forbundet med en øget risiko for negative resultater. Næsten alle rapporterne er imidlertid kun rettet mod en eller anden mekanisme (oftest endotel- eller vaskulær glat muskulaturdysfunktion), og der foreligger kun meget begrænsede oplysninger om den mulige sameksistens af flere sådanne koronarmekanismer hos den samme patient. Desuden er hyppigheden af sådanne patienter uden en koronar forklaring på iskæmi efter flere tests ukendt, igen fordi de fleste publikationer kun har fokuseret på 1 eller 2 mulige mekanismer.

Multiple Mechanisms for Angina in the Absence of Obstructive CAD

Dertil bidrager arbejdet af Lee et al8 i dette nummer af Circulation med vigtige nye oplysninger ved at teste for flere forskellige mekanismer i en prospektiv kohorte med symptomer, der tyder på iskæmisk hjertesygdom uden tydelig flowbegrænsende obstruktion på angiografi. Deres omfattende invasive vurdering omfattede fraktionel flowreserve (FFR) til vurdering af epikardial obstruktiv sygdom, der ikke fremgik af angiogrammet, testning af endothelfunktionen med acetylcholin, indeks for mikrovaskulær modstand med adenosin og vurdering af myokardiebroer ved intravaskulær ultralyd (IVUS). Skjult diffus obstruktiv sygdom defineret ved en unormal FFR var det mindst hyppige (≈5 % af tilfældene) fund, mens endotel dysfunktion, mikrovaskulær dysfunktion eller myokardiebroer blev påvist hos omkring tre fjerdedele af disse patienter. Det er vigtigt at bemærke, at flere af disse processer ofte var operative i kombination som koronararteriebaserede forklaringer på angina pectoris. Forfatterne konkluderer, at der på tidspunktet for koronarangiografi kan foretages en omfattende vurdering sikkert og meget ofte vil give vigtige diagnostiske oplysninger, som kan påvirke behandling og resultater.

Der er nogle punkter, som klinikeren bør forstå for at udnytte disse oplysninger bedst muligt. Konklusionen om, at en koronar årsag til angina pectoris kan identificeres hos omkring tre fjerdedele af disse patienter, er sandsynligvis en undervurdering. Den definition, der blev valgt for epikardiel endotheldysfunktion, var meget restriktiv. I betragtning af at normalt koronar endothel frigiver nitrogenoxid som reaktion på lavdosis acetylcholin, hvilket resulterer i vasodilatation, vil den valgte definition af endotheldysfunktion (>20% fald i diameter) kun omfatte patienter med alvorlig endotheldysfunktion. Endotheldysfunktion er ofte til stede hos patienter med kardiovaskulære risikofaktorer. En mindre restriktiv definition som f.eks. enhver påviselig forsnævring ud over tærsklen for den kvalitative analysemetode forekom hos 106 af disse patienter (≈76 %) og ville have resulteret i mange flere patienter kategoriseret som havende tegn på endotheldysfunktion. Denne konklusion er også i overensstemmelse med forfatternes fund af endothelfortykkelse (f.eks. plak) hos alle patienter med IVUS af den venstre forreste nedadgående arterie. IVUS-fundene karakteriserer kohorten bedre ved at identificere dem med endothelafvigelser, hos hvem progression kan forebygges ved medicinsk behandling (f.eks. statiner). Desuden er mikrovaskulær endotheldysfunktion blandt de tidligste abnormiteter, der påvises i eksperimentelle og patientundersøgelser; dette blev dog ikke evalueret.

Hvad med koronararteriespasmer?

Det er gådefuldt, at ingen patienter havde koronararteriespasmer, da de blev testet med 100 μg acetylcholin. Det er meget veldokumenteret, at epikardial koronar spasme forekommer i ≈5% af uselekterede angina pectoris tilfælde uden (og med) obstruktiv CAD. Disse oplysninger er af afgørende betydning, fordi spasmer kan håndteres effektivt, når man ved, at de er til stede. Der er i den seneste tid stor interesse for mikrovaskulær koronar spasme, som også ville have været forventet at forekomme ved acetylcholinprovokation9 . Data om angina pectoris og 12-lead EKG-optagelser var imidlertid ikke tilgængelige med acetylcholin, så der mangler oplysninger om hyppigheden af mikrovaskulær spasme.

Rollen af koronar aterosklerose

Det var meget vigtigt, at disse undersøgere leverede IVUS-bevis for koronar aterosklerose hos alle testede patienter, hvilket bekræfter vores resultater fra Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) IVUS-underundersøgelsen.10 Disse oplysninger kan give retning for fremtidig behandling (f.eks. statin for at forhindre åreforkalkningsprogression). Vigtigt er det også, at det rejser spørgsmålet om, hvorvidt åreforkalkning eller de forudgående risikoforhold kan være forbundet med disse andre mekanismer. Dette ville helt sikkert være tilfældet for endotheldysfunktion og mikrovaskulær dysfunktion. Dette begreb ville udvide vores traditionelle begreber om aterosklerotisk CAD til at omfatte dysfunktion af de mindre koronarkar og mikrocirkulationen.

Dertil har uoverensstemmelse mellem epikardiel koronarfunktion (ved FFR) og mikrovaskulær funktion (ved koronar flowhastighedsreserve ) for nylig vakt interesse. Det er forbundet med en særlig ugunstig prognose at finde en normal FFR, hvilket indikerer ingen obstruktiv epikardial stenose, men reduceret CFVR, hvilket indikerer fremherskende mikrovaskulær sygdom11 . Derimod er bevaret mikrovaskulær funktion (normal CFVR) ved tilstedeværelse af flowbegrænsende epikardial stenose (unormal FFR) blevet forbundet med et langsigtet klinisk resultat, der er sammenligneligt med overensstemmende normal FFR og CFVR.

Disse nylige observationer understøtter en kritisk rolle for koronar flowevaluering i undersøgelsen af den funktionelle sværhedsgrad af koronar patologi. De understreger endvidere betydningen af at identificere patologi, der er forbundet med uoverensstemmelse mellem koronartryk- og flowafledte målinger for at sikre optimal diskrimination mellem koronarpatologier med og uden negative konsekvenser for udfaldet. Sagt på en anden måde vil disse begreber forblive uklare for operatørerne, når fokus er begrænset til den angiografiske stenoseværhedsgrad, og kun det koronartryk (f.eks. FFR) vurderes. Koronar mikrovaskulær dysfunktion anerkendes i stigende grad.12 Det er blevet anslået, at uoverensstemmelse mellem CFVR og FFR forekommer i ≈30 % til 40 % af de evaluerede koronarstenoser11 og skyldes involvering af det koronare mikrovaskulatur (som afspejlet af unormal CFVR). Det er vigtigt at bemærke, at risikoen for større negative kardiale hændelser i forbindelse med diskordans mellem FFR/CFVR tilsyneladende hovedsagelig kan tilskrives de tilfælde, hvor CFVR er unormal. Disse oplysninger understreger kravet om koronar flowvurdering ud over tryk for optimal risikostratificering hos patienter med stabil CAD.

Hvad med myokardiebroer?

Denne undersøgelse er forvirret af et stort antal patienter (70) med myokardiebroer, men næsten to tredjedele af disse patienter havde andre sameksisterende koronare abnormiteter. Der er ingen tvivl om, at en bro kan forårsage forbigående iskæmi i isolerede tilfælde. Men i betragtning af den meget høje prævalens af broer, der er observeret i uselekterede koronarangiogrammer, den manglende evne i flere serier til at vise negative konsekvenser for udfaldet ved langtidsopfølgning og den manglende mere generelle accept af de tegn, der her er anvendt til at definere funktionelt vigtige broer, er en sådan fremhævelse måske ikke på sin plads. Medmindre der er dokumentation herfor (f.eks. proximal bro i venstre forreste nedadgående arterie i forbindelse med en anteroseptal perfusionsdefekt), vil de fleste ikke være bekymrede for funktionelt vigtige broer. Måske er det vigtigt, at broer er blevet forbundet med mere etablerede mekanismer for iskæmi, hvilket også er dokumenteret af disse data (figur 2A i artiklen af Lee et al.8), idet 32 af de 70 bropatienter også havde alvorlig endotheldysfunktion.

Konceptet med flere mekanismer for angina hos den samme patient

Af de patienter med en identificeret koronar abnormitet havde omkring halvdelen (58 ud af 107) >1 abnormitet, hvilket understøtter forestillingen om, at flere mekanismer er almindelige, selv når testning er begrænset til kun 4 mulige mekanismer. Som vi har diskuteret andetsteds, er der mange yderligere koronare og ikke-koronare mekanismer ud over epikardial koronar stenose, der har potentiale til at bidrage til angina pectoris og iskæmi.13 De mulige mekanismer for iskæmi omfatter dem, der er forbundet med det koronare makrovaskulatur og mikrovaskulatur: endothelial eller vaskulær glat muskulatur dysfunktion, hyperkoagulable tilstande, mikroembolisme, inflammatoriske lidelser (lupus, polyarteritis osv.), dissektion osv. I forhold til mikrocirkulationen er mikropartikelokklusion, inflammation og rarefikation vigtige. En anden mekanisme er øget kapacitans kar stivhed. Yderligere mekanismer er lidelser i kardiomyocytterne (transcellulære, intracellulære og mitokondrielle) og adventitien og andre (centralnervesystemet, celler fra knoglemarven osv.).

Sammenhæng mellem angina pectoris og koronare funktionelle abnormiteter

Den manglende information, der forbinder de påviste koronarabnormaliteter og patientens symptomer eller iskæmi, er også værd at kommentere. Selv om endotheldysfunktion alene måske ikke er ansvarlig for angina pectoris i nogle af disse tilfælde, vil sandsynligheden for en yderligere effekt meget sandsynligt stige, når den kombineres med en anden koronar abnormitet. I denne henseende var det ikke muligt for disse forfattere at sammenkæde resultaterne af koronarundersøgelser med patientens symptomer eller endog ikke-invasive testresultater for iskæmi. I forhold til førstnævnte blev alle patienterne bedøvet under koronarangiografien, 12-lead EKG og symptomregistreringer under acetylcholintestning blev ikke leveret, og kun den venstre forreste nedadgående arterie blev vurderet. I forhold til sidstnævnte og til forsvar for disse forfattere er det ikke uventet, at det ikke lykkedes at identificere stærke associationer med resultaterne af ikke-invasive stresstest, fordi disse test var designet til at påvise større forskelle i regional perfusion eller vægbevægelse. Desuden blev de valideret i forhold til identifikation af betydelig epikardial obstruktiv stenose ved angiogrammet. Vi14 og andre15,16 har offentliggjort lignende resultater. Vi fandt, at anvendelse af myokardieperfusionsreserve ved hjælp af hjertemagnetisk resonans ved hjælp af kvantificering af gadoliniumtidsaktivitetens upslope gav en bedre opløsning til at muliggøre evaluering af perfusion på tværs af myokardvæggen, som var signifikant korreleret med koronar flowreserve afledt af CFVR målt invasivt.14 Sådanne patienter viste sig at have en relativ manglende stigning i subendokardieperfusionen med adenosin, der korrelerede med CFVR. Disse fund kunne også forklare fraværet af større ændringer i LV-vægbevægelsen og den manglende evne til at påvise større perfusionsdefekter med andre metoder, som er blevet optimeret til at identificere epikardiel obstruktiv sygdom.

Budskab til interventionalister

De “mindre end meget gode” resultater for disse patienter med angina og ingen obstruktiv CAD, som for nylig er beskrevet af mange grupper, skal anerkendes, så et næsten normalt eller “normalt” angiogram ikke driver diagnostisk og terapeutisk selvtilfredshed. I betragtning af den forringede prognose for disse patienter er det vigtigt, at søgningen efter årsagen/årsagerne til iskæmiske symptomer og tegn (selv troponinforhøjelse som ved myokardieinfarkt uden ST-segmentforhøjelse) skal være langt mere omfattende end blot et 10-minutters diagnostisk angiogram, der udføres som led i den sædvanlige behandling. Der skal overvejes yderligere undersøgelser for at udelukke nogle af de processer, der er nævnt her (koronar spasme, angiografisk uklare plaques og diffuse forsnævringer, endotheldysfunktion, mikrovaskulær dysfunktion osv.) Hvis der ikke er nogen indikation på en epikardial koronar årsag til iskæmiske symptomer og tegn, er det nødvendigt med yderligere evaluering for at identificere andre potentielle kardiale eller nonkardiale årsager med henblik på at lede en passende kort- og langtidsbehandling.

Kilder til finansiering

Dr. Pepine modtager støtte fra National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood InstituteHL090957 WISECoronary Vascular Dysfunction og National Institutes of Health/National Center for Advancing Translational SciencesUL1 TR000064 Clinical and Translational Science Award til University of Florida.

Fodnoter