Human papillomavirus (HPV) er en udbredt seksuelt overført infektion. Hos både mænd og kvinder kan HPV-infektion resultere i et spektrum af genitourinære manifestationer, der spænder fra kønsvorter til cancer. Livmoderhalskræft er næsten altid forbundet med højrisiko-HPV-infektion. Hos mænd kan peniskræft opstå efter eller uafhængigt af HPV-infektion. Basaloid og vorteagtig subtype af pladecellekarcinom på penis er hyppigst forbundet med HPV-infektion. Yderligere forskning i de molekylære forandringer, der skyldes HPV-infektion, kan give prognostiske markører og fremtidige behandlingsmål. Indtil der er udviklet en effektiv behandling af HPV-infektion, vil forebyggelse fortsat være i fokus for sygdomsbekæmpelse. For kvinder anvendes vaccination i stigende grad til at forebygge HPV-infektion og efterfølgende udvikling af livmoderhalskræft. Nye anbefalinger om rutinemæssig vaccination af mænd kan yderligere reducere antallet af kræfttilfælde for både mænd og kvinder.

Introduktion

Peniscancer er en relativt sjælden malignitet i USA. Forsinket præsentation og fejldiagnosticering kan resultere i både dårlige funktionelle resultater efter behandling og reduceret overlevelse. Der er blevet identificeret adskillige risikofaktorer for udvikling af peniskræft, hvilket viser to veje til malign transformation, hvor tilstedeværelsen eller fraværet af human papillomavirus (HPV)-infektion er en central forskel mellem dem. Ud over peniskræft er HPV-infektion forbundet med flere andre maligne kræftformer, herunder livmoderhalskræft, analkræft og oropharyngeal cancer. Den næsten allestedsnærværende forbindelse mellem HPV-infektion og livmoderhalskræft har resulteret i en udbredt indsats for at forstå og forebygge HPV-infektion bedre. Hos mænd resulterer HPV-infektion i et bredt spektrum af genitourinær patologi, der spænder fra kønsvorter til penis- og analcancer. HPV er blevet påvist i en tredjedel til halvdelen af alle peniskræfttilfælde. Denne artikel giver en omfattende og opdateret gennemgang af HPV-infektioners rolle hos mænd og i udviklingen af peniskræft.

Genital HPV-infektion hos mænd

HPV-infektion er den mest almindelige seksuelt overførte infektion i USA. Infektion med onkogen HPV synes at være nødvendig for udvikling af livmoderhalskræft. På baggrund af denne observation har associationsundersøgelser af udviklingen af livmoderhalskræft identificeret høj- og lavrisiko-HPV-genotyper, der er klassificeret efter deres onkogenicitet. Højrisiko-genotyperne omfatter 16, 18, 33 og 35, mens lavrisiko-genotyperne omfatter 6 og 11. Selv om HPV-infektion synes at forårsage al livmoderhalskræft, forårsager den kun en brøkdel af peniskræft. Dette kan skyldes en øget modstandsdygtighed over for malign transformation i penisvæv sammenlignet med livmoderhalsvæv.

For at forbedre vores forståelse af forholdet mellem HPV-infektion og genital sygdom hos mænd er der blevet gennemført undersøgelser, der har evalueret prævalensen af HPV-infektion og -bæring hos mænd. I undersøgelser, der forsøger at påvise HPV-DNA fra anogenital prøveudtagning hos mænd, er prævalensen ofte 20 % eller højere. Prævalensen af HPV-infektion hos voksne mænd synes at være konstant på tværs af aldersgrupper uden at vise et fald hos ældre mænd, som man ser det hos ældre kvinder.

HPV-infektion kan resultere i et spektrum af genitourinære manifestationer. Hos mænd kan infektion forårsage genitalvorter, penile intraepithelial neoplasi (PeIN) og penile karcinomer. De fleste HPV-infektioner forbliver asymptomatiske, og op til 70 % forsvinder inden for 1 år. I en multinational, prospektiv, longitudinel undersøgelse (HPV-infektion hos mænd ) var mediantiden til udryddelse af infektionen 7,5 måneder. For HPV 16 – et onkogent HPV med høj risiko – var gennemsnittet længere, nemlig 12,2 måneder. Når infektionerne ikke fjernes, viser de sig oftest som kønsvorter. Selv om vorter er godartede og typisk asymptomatiske, kan læsionerne blive problematiske med smerter, kløe og blødning. Tilstedeværelsen af vorter er kosmetisk vansirende og kan forårsage patientens lidelse. Vorter kan også blive større og sprede sig til nye steder. Kønsvorter er meget smitsomme, og op til 64 % af seksualpartnerne vil med tiden også udvikle vorter. Det er dog usandsynligt, at behandling af kønsvorter vil forhindre overførsel, da partnerne typisk allerede er blevet smittet, før læsionerne opstår.

PeIN er en klinisk enhed, der er forbundet med HPV-infektion, med flere forskellige klassifikationssystemer. I lighed med squamous cell carcinoma (SCC) in situ repræsenterer PeIN en dysplastisk præmalign læsion. Til klassificering af PeIN anvender lægerne et system, der svarer til det system, der anvendes for cervikal intraepithelial neoplasi, med kategorierne PeIN I, II og III. Klinisk er PeIN ofte underopdelt i erythroplasia of Queyrat (EQ), Bowens sygdom (BD) og bowenoid papulose. EQ opstår fra glansens og forhudens slimhindeoverflader, mens BD findes på den keratiniserede hud på penisskaftet. EQ-læsioner har typisk den højeste risiko for at udvikle sig til SCC. Undersøgelser, der evaluerer prævalensen af HPV-DNA i PeIN-læsioner, har vist, at 60 % til 100 % af læsionerne er positive. I en af de større undersøgelser, som også evaluerede for HPV-subtyper, blev 90 % af PeIN-læsionerne testet positive for HPV, hvor HPV 16 var den mest almindelige type (40,7 %). Den lavere hyppighed af HPV-associeret invasivt peniscarcinom i forhold til den mere udbredte korrelation af HPV med PeIN har ført til forslaget om et nyt klassifikationssystem bestående af fire kategorier baseret på immunohistokemiske profiler: differentieret, basaloid, vorteagtig og vorteagtig-basaloid PeIN. Klassifikationssystemet identificerer differentieret PeIN på grundlag af manglende HPV-association, mens de udifferentierede eller basaloide/warty/warty-basaloide læsioner typisk er HPV-positive. Dette system giver et grundlag for den bimodale patogenese af PeIN baseret på tilstedeværelse eller fravær af HPV. Differentieret PeIN forekommer hyppigere i lande med en højere forekomst af peniskræft, mens udifferentieret PeIN er mere almindelig i områder med en lavere forekomst af peniskræft. College of American Pathologists har vedtaget det differentierede/undifferentierede klassifikationssystem for PeIN.

Progressionen af forløberlæsioner til invasivt peniskarcinom er ikke helt forstået. I en undersøgelse af 288 invasive peniscancer og tilknyttede læsioner var pladehyperplasi til stede i 83 % af tilfældene, lavgradig PeIN i 59 % og højgradig PeIN i 44 %. Dette kunne tyde på en udvikling fra hyperplasi til lavgradig PeIN til højgradig PeIN. Det blev bemærket, at hyperplasi var hyppigere i den sædvanlige og verrucøse SCC, mens højgradig PeIN var mere almindelig i vorteagtige/basaloide tumorer.

Penilkræftincidens

Penil SCC er ualmindeligt i den udviklede verden. I 2015 blev der anslået 1.820 mænd diagnosticeret i USA, og det blev anslået, at 310 ville dø af sygdommen. Incidensen i USA er ca. 0,8 pr. 100.000 mænd. I udviklingslandene rapporteres der imidlertid om en forekomst på op til 4,4 pr. 100 000 mænd, men den er faldende. Peniskræft forekommer oftest hos ældre mænd, med en maksimal forekomst i det syvende årti. Der er blevet foreslået to veje til udvikling af peniskræft – en i forbindelse med HPV-infektion og den anden i forbindelse med phimose og/eller kronisk inflammation. Der er blevet identificeret flere risikofaktorer for udvikling af peniskræft, herunder dårlig hygiejne, phimose, rygning og manglende omskæring. Andre risikofaktorer omfatter et øget antal seksuelle partnere, manglende brug af kondom og tilstedeværelse af balanitis eller lichen sclerosus. Peniskræft er sjælden hos mænd, der er omskåret ved fødslen. Selv i de udviklingslande, hvor der er mange tilfælde af peniskræft, har undergrupper inden for den befolkning, der foretager neonatal omskæring, lavere forekomst af peniskræft.

HPV-tilstedeværelse i peniskarcinomer

I kvinder er næsten alle invasive livmoderhalskræftformer forbundet med påviselig onkogen HPV, når der anvendes følsom polymerasekædereaktion. HPV-detektion hos mænd er imidlertid mere varierende, og det er derfor blevet foreslået, at nogle peniskræftformer er forbundet med HPV, mens andre ikke er det. En systematisk gennemgang af undersøgelser, der evaluerer HPV-prævalens i peniskræft, viste, at 48 % af de evaluerede tumorer testede positivt for HPV. En anden undersøgelse bekræftede disse resultater og identificerede HPV i 46,9 % af tumorerne, hvor HPV 16 og 18 repræsenterede de mest almindelige typer (Tabel 1).

Som variationen i HPV-infektion mellem differentieret og udifferentieret PeIN er der observeret variation i HPV-raten blandt de forskellige histologiske SCC-subtyper. De mere keratiniserede undertyper, såsom sædvanlig og verrucøs SCC, har lavere HPV-detektion sammenlignet med vorteagtig og basaloid SCC. I en systematisk gennemgang af HPV-infektion i peniskræft varierede HPV-prævalensen betydeligt mellem de histologiske subtyper af SCC. I denne undersøgelse blev HPV kun påvist i 22,4 % af verrucous SCC, men i 66,3 % af de basaloid/warty-subtyperne. Den mest almindelige HPV-type, der blev identificeret, var HPV 16, der blev fundet i 30,8 %, mens HPV 6 og HPV 18 repræsenterede henholdsvis 6,7 % og 6,6 %. Andre undersøgelser har bekræftet den højeste HPV-detektionsrate i basaloid SCC, en mellemliggende rate i warty SCC og lave rater i sædvanlige og papillære karcinomer (tabel 2).

Den heterogenitet af HPV-associerede tumorer har øget overvejelserne om HPV-tilstedeværelse som en prognostisk markør for overlevelse. I andre HPV-relaterede maligniteter har undersøgelser vist, at HPV-association kan resultere i forbedret overlevelse. Blandt patienter, der gennemgik kemoradiationsterapi for oropharyngeal SCC, havde patienterne med HPV-positive tumorer en forbedret 3-års samlet overlevelse. På samme måde var HPV-positivitet i analcancer forbundet med forbedret samlet og sygdomsspecifik overlevelse. I en multivariat model, der anvender p16-status som et surrogat for HPV, blev der rapporteret en uafhængig og signifikant sammenhæng mellem p16 og forbedret overlevelse for analcancer. I forbindelse med peniscarcinom blev der i en tidlig undersøgelse evalueret HPV-prævalens med hensyn til overlevelse hos 176 patienter, der blev behandlet mellem 1963 og 2001. Højrisiko-HPV blev påvist i 29 % af tumorerne og var forbundet med bedre 5-års sygdomsspecifik overlevelse-92 % sammenlignet med 78 % for HPV-negative tumorer. I en multivariat analyse var tumor HPV-status en uafhængig prædiktor for overlevelse. Den samme gruppe gennemførte for nylig en opdateret undersøgelse af nutidige peniskræftpatienter, der blev behandlet mellem 2001 og 2009. Højrisiko-HPV blev påvist hos 25 % af patienterne og var forbundet med en forbedret 5-års sygdomsspecifik overlevelse-96 % sammenlignet med 82 % (P = .016). Denne overlevelsesfordel var fortsat signifikant ved multivariat analyse (hazard ratio , 0,2; P = .03). Andre undersøgelser har imidlertid ikke kunnet påvise en overlevelsesfordel ved HPV-positivitet. I en undersøgelse af 82 mænd, der blev behandlet med penectomi og bilateral lymfadenectomi, var HPV-positive tumorer forbundet med mindre lymfatisk embolisering af neoplastiske celler, men dette resulterede ikke i forskelle i lymfeknudemetastaser eller 10-års samlet overlevelse. Desuden viste en undersøgelse, der evaluerede p53-status som en prognostisk faktor, at patienter, der var positive for p53 og HPV-DNA, havde en dårligere samlet overlevelse. Disse modstridende resultater kan være relateret til geografiske variationer i hyppigheden og patogenesen af HPV-relateret peniskræft. En bedre forståelse af de genetiske veje, der er involveret i malign transformation, kan forbedre vores forståelse af HPV-infektion som en prognostisk markør.

HPV-inducerede genetiske og epigenetiske ændringer

Flere undersøgelser har undersøgt de forskellige onkogene veje for HPV-induceret peniscancer og ikke-infektiøs peniscancer ved at evaluere de genomiske og epigenetiske ændringer i peniscancer. De onkogene egenskaber ved HPV-infektion er relateret til de virale proteiner E6 (som virker på p53-vejen) og E7 (som virker på retinoblastoma (Rb) tumorsuppressoren). Navnlig blokerer E7-aktiviteten på Rb feedback-hæmningen på p16Ink4a, hvilket resulterer i øget ekspression af p16Ink4a . I en undersøgelse af 53 peniskræftprøver blev 20 testet positive for HPV-DNA, hvor højrisiko-HPV 16 var den mest almindelige HPV-type, der blev identificeret (15/20). Af disse 15 prøver blev der identificeret HPV 16 E6/E7-transkript i 13 af dem. Immunfarvning for p16Ink4a viste, at 12 af de 13 havde stærk nukleær og cytoplasmatisk farvning, hvilket bekræftede forbindelsen mellem øget ekspression af p16Ink4a og højrisiko-HPV-infektion, hvilket stemmer overens med fund i livmoderhalslæsioner. Den stærke sammenhæng mellem HPV-infektion og øget p16Ink4a-ekspression har resulteret i brugen af p16Ink4a-immunfarvning som et middel til HPV-testning.

Og selv om interferens med tumorsuppressorer p53 og Rb anses for at være de mest kritiske onkogene virkninger af HPV-infektion, kan andre genetiske ændringer også være vigtige. Ændret mikro RNA-ekspression (miRNA) er blevet evalueret i andre SCC’er som følge af HPV-infektion og kan være vigtig for forstyrrelser af genregulering, der resulterer i onkogene virkninger. I en undersøgelse, der evaluerede miRNA-ekspression i prøver af peniskræft, var miR-218-ekspressionen reduceret i prøver, der var positive for højrisiko HPV-infektion. Sammen med nedregulering af p53 og Rb kan reduktionen af miR-218 være en vigtig begivenhed i HPV-induceret carcinogenese.

For yderligere at karakterisere genomiske ændringer som følge af HPV-infektion er der blevet anvendt array komparativ genomisk hybridisering til at sammenligne tumorer efter HPV-positivitet. I en undersøgelse blev der identificeret 19 regioner med genomiske ændringer, der korrelerede med HPV-positive tumorer. Af disse regioner udviste ni steder ændringer, der lignede tidligere beskrevne ændringer i undersøgelser af livmoderhalskræft. Dette resultat kan forbedre forståelsen af cellulære ændringer forårsaget af integration af det virale genom efter HPV-infektion.

Ud over genomiske ændringer kan HPV-infektion resultere i epigenetiske ændringer, der inducerer onkogenese og kan være forudsigende for overlevelse. I en undersøgelse, hvor der blev anvendt genomdækkende methyleringsarrays til at evaluere HPV-positive penistumorprøver, blev der skabt en HPV-specifik epigenetisk signatur, der primært var hypometyleret. Denne epigenetiske signatur var i stand til at identificere HPV-associerede tumorer i en uafhængig kohorte af SCC-tumorer i hoved og hals. Endvidere var et sæt af 30 HPV-specifikke methyleringspositioner i stand til at forudsige sygdomsfri overlevelse i en gruppe prøver af hoved- og halskræft og livmoderhalskræft. Identifikation af disse epigenetiske signaturer kan forbedre vores forståelse af HPV-relateret onkogenese, forudsige overlevelse i grupper med HPV-inducerede kræftformer og identificere potentielle terapeutiske mål.

Forebyggelse af HPV-infektion og peniskræft

Da der i øjeblikket ikke findes nogen behandling for HPV-infektion, er forebyggelse af infektion den eneste måde at reducere sygdomsbyrden på. Selv om man har undersøgt muligheden for at begrænse antallet af seksuelle partnere i hele livet som et middel til at reducere risikoen for HPV-infektion, kan selv personer med en enkelt seksuel partner i hele livet udvikle en infektion. Kondombrug er også blevet foreslået som et middel til at reducere HPV-smitte. En undersøgelse af nyligt seksuelt aktive kvinder viste en 70 % reduktion i HPV-infektion, når partnerne brugte kondom ved alle seksuelle aktiviteter.

Mangel på omskæring er en kendt risikofaktor for peniskræft. Det er imidlertid uklart, om omskæring beskytter mod HPV-infektion. En rapport om tre mænd, der gennemgik neonatal omskæring og senere udviklede peniskræft, viste, at alle tre mænd havde en fjernhistorie af peniskondylomer, og hos den ene patient var onkogen HPV påvist i tumoren. Disse tre tilfælde tyder på, at HPV fortsat har et onkogent potentiale på trods af neonatal omskæring. Flere undersøgelser har evalueret HPV-prævalensen på grundlag af omskæringsstatus. I en undersøgelse af mænd i collegealderen, der kom til en klinik for seksuelt overførte sygdomme, beskyttede tidligere omskæring dem ikke mod HPV-infektion. I den longitudinelle, multinationale HIM-undersøgelse var HPV-forekomst og -afklaring ikke signifikant anderledes hos omskårne mænd. Undersøgelser af voksne mænd, der har gennemgået omskæring, har imidlertid vist en beskyttende effekt sammenlignet med kontrolgrupper. I en undersøgelse fra Uganda havde mænd, der blev omskåret, en 35 % lavere risiko for HPV-infektion. Den beskyttende effekt var den samme mod lav- og højrisiko-HPV-infektioner. Samme gruppe viste også, at der gik kortere tid til udryddelse af højrisiko-HPV-infektioner hos mænd, der havde gennemgået omskæring af voksne.

En af de bedste metoder til at reducere HPV-infektioner er vaccination. En stor vaccinationsundersøgelse blandt mænd viste en betydelig reduktion af HPV-infektion og genitale læsioner med vaccinen. Der udviklede sig ingen tilfælde af PeIN i vaccinationsarmen, hvilket tyder på, at vaccinebrug over tid kan reducere både prækancerøse og maligne læsioner. I 2009 blev den quadrivalente HPV-vaccine godkendt til mænd i alderen 9 til 26 år. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) overvejede i første omgang HPV-vaccination af mænd som en mulighed i 2009, men anbefalede ikke rutinemæssig vaccination før 2011. I den seneste opdatering af ACIP anbefales rutinemæssig vaccination af mænd fra 11 eller 12 års alderen med enten den quadrivalente eller 9-valente vaccine, og der anbefales også vaccination af mænd i alderen 13-21 år, som ikke har gennemført en tre-dosiscyklus. Mænd i alderen 22-26 år kan vaccineres, især mænd, der har sex med mænd, og mænd, hvis immunforsvar er svækket. På nuværende tidspunkt behandler hverken National Comprehensive Cancer Network eller European Association of Urology guidelines vaccination som en metode til at reducere udviklingen af peniskræft. Fremtidige undersøgelser, der bekræfter vaccinens fordele og omkostningseffektivitet, kan forbedre udnyttelsen.

Konklusion

HPV-infektion er den mest almindelige seksuelt overførte infektion og en kendt risikofaktor for udvikling af peniskræft. Højrisiko-HPV-infektioner er til stede i ca. 40 % af alle tilfælde af peniskræft i den udviklede verden. En forbedret forståelse af forholdet mellem HPV-infektion og malign transformation rummer potentiale for fremtidige prognostiske markører og behandlingsmål. På nuværende tidspunkt findes der ingen behandling af HPV-infektion, bortset fra behandling af kutane læsioner. Der er blevet udviklet en effektiv og sikker vaccine, som kan reducere hyppigheden af genitale læsioner med forventning om, at kræft også vil blive forhindret. Øget brug af vaccine som anbefalet af CDC kan give langsigtede sundhedsfordele for både mænd og kvinder.

Finansiel oplysning: Forfatterne har ingen væsentlige økonomiske interesser i eller andre forbindelser med producenten af et produkt eller udbyderen af en tjenesteydelse, der er nævnt i denne artikel.

1. Cates W Jr. Estimates of the incidens and prevalence of sexually transmitted diseases in the United States. American Social Health Association Panel. Sex Transm Dis. 1999;26:S2-S7.

2. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjose S, et al. Epidemiologisk klassifikation af humane papillomavirustyper, der er forbundet med livmoderhalskræft. N Engl J Med. 2003;348;348:518-27.

3. Dunne EF, Nielson CM, Stone KM, et al. Prævalens af HPV-infektion blandt mænd: en systematisk gennemgang af litteraturen. J Infect Dis. 2006;194;194:1044-57.

4. Anic GM, Giuliano AR. Genital HPV-infektion og relaterede læsioner hos mænd. Prev Med. 2011;53(suppl 1):S36-S41.

5. Giuliano AR, Lee J-H, Lee J-H, Fulp W, et al. Incidens og clearance af genital human papillomavirusinfektion hos mænd (HIM): en kohortestudie. Lancet. 2011;377;377:932-40.

6. Oriel JD. Naturlig historie af genitale vorter. Br J Vener Dis. 1971;47;47:1-13.

7. Chaux A, Pfannl R, RodrÃguez IM, et al. Distinctive immunohistochemical profile of penile intraepithelial lesions: a study of 74 cases. Am J Surg Pathol. 2011;35:553-62.

8. Wieland U, Jurk S, Weissenborn S, et al. Erythroplasia of Queyrat: Co-infektion med kutan carcinogen human papillomavirus type 8 og genitale papillomavirus i et carcinoma in situ. J Invest Dermatol. 2000;115:396-401.

9. Rubin MA, Kleter B, Zhou M, et al. Påvisning og typebestemmelse af humant papillomavirus-DNA i peniskarcinom: beviser for flere uafhængige veje for peniskarcinogenese. Am J Pathol. 2001;159:1211-8.

10. Soskin A, Vieillefond A, Carlotti A, et al. Warty/basaloid penile intraepithelial neoplasia is more prevalent than differentiated penile intraepithelial neoplasia in nonendemic regions for penile cancer when compared with endemic areas: a comparative study between pathologic series from Paris and Paraguay. Hum Pathol. 2012;43:190-6.

11. Velazquez EF, Amin MB, Epstein JI, et al. Protokol for undersøgelse af prøver fra patienter med karcinom i penis. Arch Pathol Lab Med. 2010;134:923-9.

12. Cubilla AL, Velazquez EF, Young RH. Epithellæsioner i forbindelse med invasivt penile pladecellekarcinom: en patologisk undersøgelse af 288 tilfælde. Int J Surg Pathol. 2004;12:351-64.

13. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Kræftstatistik, 2015. CA Cancer J Clin. 2015;65:5-29.

14. Hernandez BY, Barnholtz-Sloan J, German RR, et al. Byrden af invasivt pladecellecarcinom i penis i USA, 1998-2003. Cancer. 2008;113:2883-91.

15. Wabinga HR, Parkin DM, Wabwire-Mangen F, et al. Tendenser i kræftforekomsten i Kyadondo County, Uganda, 1960-1997. Br J Cancer. 2000;82:1585-92.

16. Markowitz LE, Dunne EF, Saraiya M, et al. Vaccination mod humant papillomavirus: anbefalinger fra Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 2014;63;63:1-30.

17. Bleeker MC, Heideman DA, Heideman DA, Snijders PJ, et al. Peniskræft: epidemiologi, patogenese og forebyggelse. World J Urol. 2008;27:141-50.

18. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus er en nødvendig årsag til invasiv livmoderhalskræft på verdensplan. J Pathol. 1999;189:12-9.

19. Backes DM, Kurman RJ, Pimenta JM, et al. Systematisk gennemgang af prævalensen af humant papillomavirus i invasiv peniskræft. Cancer Causes Control. 2009;20:449-57.

20. Miralles-Guri C, Bruni L, Cubilla AL, et al. Prævalens af humant papillomavirus og typefordeling i peniskarcinom. J Clin Pathol. 2009;62:870-8.

21. Cubilla AL, Lloveras B, Alejo M, et al. Værdien af p16(INK4a) i patologien af invasive penile squamous cell carcinomas: en rapport om 202 tilfælde. Am J Surg Pathol. 2011;35:253-61.

22. Ang KK, Harris J, Wheeler R, et al. Human papillomavirus og overlevelse hos patienter med oropharyngeal cancer. N Engl J Med. 2010;363:24-35.

23. Serup-Hansen E, Linnemann D, Skovrider-Ruminski W, et al. Human papillomavirus-genotypering og p16-ekspression som prognostiske faktorer for patienter med American Joint Committee on Cancer stadie I til III carcinom i analkanalen. J Clin Oncol. 2014;32:1812-7.

24. Lont AP, Kroon BK, Horenblas S, et al. Tilstedeværelse af højrisiko humant papillomavirus-DNA i peniskarcinom forudsiger gunstigt resultat i overlevelsen. Int J Cancer. 2006;119:1078-81.

25. Djajadiningrat RS, Jordanova ES, Kroon BK, et al. Prævalens af humant papillomavirus i invasiv peniskræft og sammenhæng med det kliniske resultat. J Urol. 2015;193:526-31.

26. Bezerra ALR, Lopes A, Santiago GH, et al. Human papillomavirus som en prognostisk faktor ved karcinom i penis. Cancer. 2001;91:2315-21.

27. Lopes A, Bezerra ALR, Pinto CAL, et al. p53 som en ny prognostisk faktor for lymfeknudemetastase ved peniskarcinom: analyse af 82 patienter behandlet med amputation og bilateral lymfadenectomi. J Urol. 2002;168:81-6.

28. Heidegger I, Borena W, Pichler R. Den rolle, som humant papillomavirus spiller i forbindelse med urologiske maligniteter. Anticancer Res. 2015;35;35:2513-9.

29. Ferreux E, Lont AP, Horenblas S, et al. Bevis for mindst tre alternative mekanismer, der er rettet mod p16INK4A/cyclin D/Rb-vejen i peniskarcinom, hvoraf den ene er medieret af humant papillomavirus med høj risiko. J Pathol. 2003;201:109-18.

30. Barzon L, Cappellesso R, Peta E, et al. Profilering af ekspression af human papillomavirus-relaterede kræft miRNA’er i penile squamøse cellekarcinomer. Am J Pathol. 2014;184:3376-83.

31. Busso-Lopes AF, Marchi FA, Kuasne H, et al. Genomisk profilering af humant peniscarcinom forudsiger dårligere prognose og overlevelse. Cancer Prev Res (Phila). 2015;8:149-56.

32. Feber A, Arya M, de Winter P, et al. Epigenetiske markører for metastase og HPV-induceret tumorigenese i peniskræft. Clin Cancer Res. 2015;21;21:1196-206.

33. Winer RL, Hughes JP, Feng Q, et al. Kondombrug og risikoen for genital human papillomavirusinfektion hos unge kvinder. N Engl J Med. 2006;354:2645-54.

34. Saibishkumar EP, Crook J, Sweet J. Neonatal omskæring og invasivt pladecellekarcinom i penis: en rapport om 3 tilfælde og en gennemgang af litteraturen. Can Urol Assoc J. 2008;2:39-42.

35. Weaver BA, Feng Q, Holmes KK, et al. Evaluering af genitalsteder og prøvetagningsteknikker til påvisning af humant papillomavirus-DNA hos mænd. J Infect Dis. 2004;189:677-85.

36. Albero G, Castellsagué X, Lin H-Y, et al. Mandlig omskæring og forekomsten og clearance af genital human papillomavirus (HPV)-infektion hos mænd: HPV Infection in Men (HIM) cohort study (HPV-infektion hos mænd). BMC Infect Dis. 2014;14:75.

37. Auvert B, Sobngwi-Tambekou J, Cutler E, et al. Effekten af mandlig omskæring på prævalensen af højrisiko humant papillomavirus hos unge mænd: resultater af et randomiseret kontrolleret forsøg udført i Orange Farm, Sydafrika. J Infect Dis. 2009;199:14-9.

38. Tobian AAR, Serwadda D, Quinn TC, et al. Omskæring af mænd til forebyggelse af HSV-2- og HPV-infektioner og syfilis. N Engl J Med. 2009;360:1298-309.

39. Gray RH, Serwadda D, Kong X, et al. Mandlig omskæring mindsker erhvervelse og øger clearance af human papillomavirus med høj risiko hos HIV-negative mænd: et randomiseret forsøg i Rakai, Uganda. J Infect Dis. 2010;201:1455-62.

40. Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV infection and disease in menes. N Engl J Med. 2011;364:401-11.

41. Petrosky E, Bocchini JA, Hariri S, et al. Brug af 9-valent human papillomavirus (HPV)-vaccine: opdaterede HPV-vaccinationsanbefalinger fra Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015;64;64:300-4.