Mekanisme

Ketogeneseprocessen begynder med fedtholdige acyl-CoA-molekyler. Disse molekyler stammer fra lipolysen af langkædede fedtsyrer via hormonfølsom lipase. Triglyceroler og aminosyrer kan også være kilder til Acetyl CoA; disse kilder udgør dog normalt mindre end 10 % af den samlede mængde. Reguleringen af hormonfølsom lipase (HSL) sker via negativ feedback fra stigninger i insulin- og glukosekoncentrationen. Positiv feedback fra glukagon og beta-adrenerge katekolaminer øger HSL-aktiviteten for at tilvejebringe flere fedtholdige acyl-CoA-molekyler. HSL-regulering sker via fosforylering af proteinkinase A (PKA). PKA aktiveres af cyklisk AMP (cAMP), som er direkte nedstrøms fra den celleoverfladereceptor, der påvirkes af hormonerne. Fedtsyrerne passerer gennem cellemembranen og cirkulerer i blodet. Visse væv i kroppen, såsom skeletmuskulatur, myokardie og lever, kan bruge fedtsyrer som energikilde, hvilket står i kontrast til, at hjernen ikke kan udnytte fedtsyrer til energi og må bruge ketonstoffer som et middel til energitransport fra fedtdepoterne.

Fedtsyrer i blodet omdannes til ketonstoffer, når insulinkoncentrationen er lav, og fedtsyrekoncentrationen er høj. Fedtholdig acyl-CoA transporteres ind i levermitokondrierne via carnitin-shuttle-systemet. Dette system involverer to transmembranproteiner til at flytte fedtholdige acyl-CoA-molekyler over mitokondriemembranen. Det første protein er carnitinpalmityltransferase I (CPT I), og dette protein på den cytosoliske side af mitokondriemembranen overfører fedtholdig acyl-CoA over den ydre membran. Under denne proces bindes et carnitinmolekyle til fedtacyl-CoA-molekylet for at danne et acylcarnitin. Acylcarnitinen transporteres gennem den mitokondrielle matrix af et transportprotein kaldet carnitin/acylcarnitin-translocase. Ved den indre mitokondriemembran omdannes acylcarnitinmolekylet tilbage til acyl-CoA og carnitin af CPT 2.

Ketonsyntese i leveren producerer acetoacetat og beta-hydroxybutyrat ud fra to acetyl-CoA-molekyler. Denne proces begynder i leverens mitokondrier efter transport af fedtacyl-CoA-molekylet ind i den indre mitokondriemembran ved hjælp af carnitin-shuttlen. Fedtacyl-CoA-molekylerne gennemgår beta-oxidation for at blive til acetyl-CoA-molekyler. Acetyl-CoA-molekyler omdannes enten til malonyl-CoA af acetyl-CoA-carboxylase eller acetoacetyl-CoA af 3-ketothiolase. Malonyl CoA fungerer som negativ feedback til leverens CPT-1. Acetoacetyl CoA omdannes yderligere til 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA (HMG CoA) af HMG CoA-syntase. HMG CoA-syntase er afgørende for denne proces, da det er det hastighedsbegrænsende trin for syntesen af ketonstoffer. HMG CoA-syntase-reguleringen påvirkes positivt af glukagon og negativt reguleret af insulin. HMG CoA omdannes til sidst til acetoacetat af HMG CoA-lyase. På dette tidspunkt kan acetoacetat omdannes til 3-B-hydroxybutyrat (3HB) af 3HB-dehydrogenase. Acetoacetat og 3HB er organiske syrer, der diffunderer frit gennem cellemembraner til blodet og andre organer i kroppen.

Når de ankommer til mitokondrierne i fjerntliggende organer, bliver ketonlegemer udnyttet til energi. Det første trin, der er involveret, er et enzym, der omdanner acetoacetat til acetoacetyl CoA. Det enzym, der er ansvarligt for denne omdannelse, kaldes succinyl CoA-oxoacid transferase (SCOT), og det er det hastighedsbegrænsende trin for udnyttelsen af ketoner til energi. Høje koncentrationer af acetoacetat reagerer negativt på SCOT for at mindske ketonomdannelsen. Endelig omdannes acetoacetyl-CoA til acetyl-CoA af methylacetoacetyl-CoA-thiolase.

Acetyl-CoA kan blive omdannet til citrat og kørt gennem citronsyrecyklusen for at producere FADH2 og NADH, eller det kan omdannes til oxaloacetat og anvendes i glukoneogenese.