Gardell er kendt for sine komiske roller og er påvirket af Jackie Gleason. Han har også nævnt Richard Pryor, George Carlin, John Candy og John Belushi som sine indflydelser. Selv om Bonkerz hjalp med at starte hans komiske karriere, har han krediteret støtten fra sin bedstemor, idet han siger: “Hun fortalte mig, da jeg var 8 år gammel, at jeg kunne blive komiker”. Før Mike & Molly afslørede Gardell, at han overvejede en karriere inden for radioen, efter at det begyndte at påvirke hans familietid at være på farten for sit komedienummer. Han har medvirket i flere spillefilm, bl.a. Bad Santa (med Billy Bob Thornton) You, Me, and Dupree (med Owen Wilson) og Avenging Angelo (med Sylvester Stallone og Anthony Quinn), ligesom han adskillige gange har optrådt i tilbagevendende roller i flere amerikanske tv-serier, bl.a. NBC’s Heist, The Practice, Yes, Dear, Desperate Housewives, Lucky, Bones, My Name Is Earl, Monk og The King of Queens. Gardell optrådte som sig selv i Comedy Central-serien Make Me Laugh. Efterfølgende optrådte han i Millers tv-program Dennis Miller, der blev sendt på det amerikanske finansnyhedsnetværk CNBC (han lavede interviews med “man-on-the-street”-interviews). Han skabte og iscenesatte en velgørenhedsforestilling i SNL-stil af et stykke kaldet Winter Park Live, hvis indtægter blev doneret til Comic Relief.

Gardell fortsætter med at optræde ugentligt på sin hjembys lokale radiostation, WDVE, hvor han optræder i The DVE Morning Show. Gardell optrådte også i Chelsea Lately som deltager i en rundbordsdiskussion. Gardell optrådte i 2007 i en særlig udsendelse for Comedy Central Presents, som blev sendt den 4. april 2008. Gardell spillede også værten for Pizza Talk, en imaginær tv-serie, i reklamefilm for Round Table Pizza. I 2006 blev Gardells første komediealbum, Billy Gardell: Throwback, udgivet.

Fra september 2010 til maj 2016 spillede Gardell hovedrollen i Mike & Molly, sammen med Melissa McCarthy. I november 2011 lånte han sin stemme til julemanden i Ice Age: A Mammoth Christmas. Hans stand-up special Halftime blev udgivet i 2011 og blev sendt på Comedy Central. Den blev optaget i Pittsburgh og er et portræt af arbejderklassens Amerika. Fra 2011 fortsætter han med at turnere som stand-up komiker ved siden af skuespillet. I en artikel i Orlando Sentinel fra 2011 sagde Gardell, at han ikke ville have noget imod at lave film igen.

I 2013 havde Gardells komediespecial Billy Gardell Presents Road Dogs premiere på Showtime. I 2015 begyndte Gardell begyndte begyndte lotterispilshowet Monopoly Millionaires’ Club, med deltagere, der købte lodder til lotterispillet Monopoly Millionaires’ Club; sidstnævnte startede den 19. oktober 2014.

Siden 2018 har Gardell været med i CBS spinoff sitcomen Young Sheldon som naboen Herschel Sparks. I oktober 2018 blev han castet som Bob i CBS-pilotfilmen Bob Hearts Abishola, sammen med Folake Olowofoyeku. I maj 2019 blev serien bestilt, og den fik premiere i september 2019.