Alexis blev født den 10. marts (O.S.) 1629 i Moskva og var søn af Michael Romanov, den første i det dynasti, der skulle regere Rusland indtil 1917. Da Michael døde i 1645, overtog Alexis, kun 16 år gammel, tronen. Selv om hans formelle uddannelse havde været rudimentær og var ophørt, da han var 10 år gammel, var Alexis faktisk veluddannet efter Moskva-standarder og havde litterære ambitioner og forsøgte sig endda med at skrive digte.

Alexis’ regeringstid var plaget af mange folkelige oprør, det mest alvorlige i det sydøstlige Rusland under kosaklederen Stenka Razin. Andre udbrud omfattede et oprør af munke i Solovetskii klosteret og civile oprør i byerne Pskov, Novgorod og Moskva. Selv om Alexis undertrykte opstandene, tog han også skridt til at forbedre administrationen og retsvæsenet for at dæmpe den generelle utilfredshed. Af stor betydning var hans indførelse af en ny lovbog i 1649. Selv om reformen var en stor forbedring i forhold til sine forgængere, havde den det uheldige resultat at binde bønderne endnu tættere til jorden og deres godsejere.

Alexis stod i spidsen for fornyet russisk ekspansion i traditionen fra tidligere moskovitiske monarker, men han var på ingen måde en stridbar hersker. Betegnende nok blev hans vigtigste territoriale erhvervelse, et stort polsk område centreret omkring Dnepr-floden og en del af det senere Ukraine, opnået på opfordring fra de ukrainske kosakindbyggere. Efter en langvarig konflikt med Polen blev grænserne for det annekterede område bekræftet ved våbenhvilen i Andrusovo med Polen i 1667.

En konflikt med Nikon, patriarken for den russisk-ortodokse kirke, havde også en fremtrædende plads i Alexis’ regeringstid. På trods af konflikten og Nikons endelige eksil til et nordligt kloster, gennemførte patriarken med Alexis’ godkendelse de kirkelige reformer, som førte til det store skisma i den russiske kirke.

Officielt blev Alexis kaldt “den roligste”, men han udviste også mere barske karaktertræk. Han mistede ofte besindelsen og slog engang sin svigerfar i ansigtet, trak ham i skægget, sparkede ham ud af værelset og smækkede døren i for ham.

Alexis blev gift to gange, først med Maria IIinishna Miloslavskii og efter hendes død med Natalya Kirillovna Naryshkina. Alexis døde pludseligt den 29. januar (O.S.), 1676, i Moskva i en alder af 47 år. Tre sønner og seks døtre overlevede ham, de to ældste sønner, Feodor og Ivan, af hans første hustru og Peter, den senere kejser, af den anden.