En ny undersøgelse tyder imidlertid på, at næsten halvdelen af samoanerne har en nyligt identificeret og betydelig genetisk variant, der bidrager til risikoen for fedme; en variant, der ikke var blevet opdaget, indtil forskerne fokuserede på øernes befolkninger. I cellemodeller i laboratoriet fremmede denne “sparsomme” variant en mere effektiv lagring af mere fedt.
“En tidligere ukendt genetisk variant i et understuderet gen er stærkt forbundet med body-mass index (BMI) niveauer og andre adipositetsmålinger hos samoanske mænd og kvinder, som vi undersøgte i 2010,” sagde Stephen McGarvey, korresponderende forfatter af artiklen i Nature Genetics og professor på Brown University School of Public Health. Mens varianten er med til at forklare, hvorfor 80 procent af de samoanske mænd og 91 procent af de samoanske kvinder var overvægtige eller fede i 2010, sagde han, er den på ingen måde en dominerende faktor.
“Selv om vi har fundet en genetisk variant med en rimelig biologisk mekanisme, er denne genetiske variant kun en del af de mange årsager til de høje niveauer af BMI og fedme blandt samoanere,” sagde han.
McGarvey har sammen med et hold af kolleger fra University of Pittsburgh, University of Cincinnati og Yale University samt samoanske regeringsembedsmænd gennemført undersøgelsen. Holdet fandt frem til en enkelt genetisk variant på kromosom 5, der ifølge forskernes vurdering er forbundet med ca. 35 procent højere odds for at være overvægtig sammenlignet med ikke at have genvarianten.
Selv om denne forhøjede risiko er meget større end nogen anden kendt almindelig BMI-risikovariant, forklarer den samlet set kun ca. 2 procent af variationen i BMI blandt samoanere. Andre faktorer såsom kost, fysisk aktivitet og ernæring og vækst i det tidlige liv er vigtige, og deres indflydelse på fedme i forbindelse med denne genvariant vil blive undersøgt i fremtidige undersøgelser, sagde McGarvey.
I flere uafhængige prøver af folk fra øerne, i alt mere end 5.000 personer, der er undersøgt siden 1990’erne, havde 7 procent af de frivillige to kopier af mutationen, og andre 38 procent havde en kopi. De øvrige 55 procent af samoanerne i undersøgelsen havde ikke varianten.
De med den var mere tilbøjelige til at have et højere BMI end dem, der ikke havde den. Samtidig var det mindre sandsynligt, at dem med varianten havde udviklet type 2-diabetes. Ikke desto mindre har samoanerne også blandt verdens højeste forekomster af denne tilstand.
Men i mellemtiden er varianten stort set ikke-eksisterende i afrikanske og europæiske befolkninger, sagde McGarvey, og den er kun til stede med meget lav frekvens blandt østasiater.
Vetting en variant
Kropsmålinger, kardiovaskulære og metaboliske sundhedsindikatorer fra blodprøver blev indsamlet fra deltagere, der boede i 33 landsbyer i hele Samoa i 2010 af et felthold ledet af Nicola Hawley, tidligere fra Brown og nu en assisterende professor ved Yale University. Blodprøverne blev behandlet i improviserede laboratorier i landsbyerne og sendt til University of Cincinnati, hvor DNA blev ekstraheret. Her blev DNA-prøverne testet (også kendt som genotypet) for næsten 1 million genvarianter på tværs af hele genomet hos hver enkelt person for over 3 000 voksne samoanere. Ranjan Deka, der længe har samarbejdet med McGarvey om genetisk epidemiologiske undersøgelser af samoanere, og hans kollega Guangyun Sun ledede arbejdet.
Statistiske genetikere Ryan Minster og Daniel Weeks ved University of Pittsburgh Graduate School of Public Health udførte analyser ved hjælp af genotypeoplysningerne for at lede efter signaler på tværs af hele genomet om, at genetiske varianter kan være forbundet med BMI. De fandt, at en region på kromosom 5 var stærkt forbundet. Holdet borede ned i denne region ved hjælp af mere præcis DNA-sekventering, imputering (genotypeforudsigelse) og opfølgende genotypebestemmelsesmetoder i 2010-prøven og gentagelsesprøver fra McGarveys tidligere samoanske undersøgelser. De fandt frem til en “missense”-mutation kaldet “rs373863828” i CREBRF-genet som den variant, der er forbundet med et højere BMI. Effekten af mutationen, fandt holdet, var, at den får genets kode til at specificere aminosyren glutamin i et protein, når det umuterede gen normalt ville specificere arginin.
Men holdet havde brug for at identificere de biologiske mekanismer, der kunne være ansvarlige for denne genetiske sammenhæng med BMI.
De henvendte sig til molekylærgenetikeren Zsolt Urban fra University of Pittsburgh og endokrinologen Erin Kershaw, som brugte en laboratoriemodel af fedtceller fra mus til at bestemme, hvad der sker, når den nye missense-mutation blev indført i fedtcellerne. Sammen med Chi-Ting Su fandt de ud af, at de fedtceller, der var udsat for missense-mutationen, lagrede mere fedt og gjorde det mere effektivt, idet de brugte mindre energi. Desuden beskyttede varianten cellerne mod død forårsaget af sult lige så godt som den almindelige version af genet gjorde.
En evolutionær hypotese
Fundene antyder en evolutionær historie, sagde McGarvey, for hvilken der er brug for langt flere arkæologiske, antropologiske og biologiske beviser. Men hypotesen lyder således:
De tidligste samoanere kan have været udsat for betydelig fødevareusikkerhed, da de sejlede til og bosatte sig på øerne i det sydlige Stillehav. De, der havde denne genvariant, kan have været mere effektivt i stand til at udvinde og lagre energi fra den tilgængelige mad. Dette kan have ført til naturlig udvælgelse til fordel for dem, der bar denne “sparsomme” genvariant, sagde McGarvey, og det kunne forklare den bemærkelsesværdige hyppighed af varianten hos nutidige samoanere.
Når moderne bekvemmeligheder som motorkøretøjer og fødevarer med højt kalorieindhold blev udbredt blandt samoanerne, blev de, ligesom mange andre mennesker rundt om i verden, mere tilbøjelige til at blive overvægtige. Den sjældne genetiske variant, som længe havde hjulpet dem med at udholde fødevareknaphed, lyder hypotesen, kan nu i nogen grad forværre BMI i en meget anderledes livsstilskontekst.
“Samoanerne var ikke overvægtige for 200 år siden”, bemærkede han. “Genet har ikke ændret sig så hurtigt – det er ernæringsmiljøet, der har ændret sig så hurtigt.”
Et af resultaterne, som ledes af Weeks fra University of Pittsburgh, er, at mønsteret af genetiske varianter i den kromosomale region, der omfatter den opdagede genvariant, er i overensstemmelse med, at den er blevet evolutionært udvalgt til blandt de gamle samoanere.
Uanset hvordan den er opstået, advarede McGarvey kraftigt mod at tage opdagelsen af varianten som udtryk for, at fedme på en eller anden måde er uundgåelig for samoanere. Den kan højst stå for en noget forhøjet risiko, når mange andre faktorer som f.eks. kost og fysisk aktivitet spiller ind.
“Du skal ikke tage dette som ‘Du er samoaner, du er dømt til at være overvægtig’,” sagde McGarvey. “Vi tror ikke, at det er sandt. Vi har ikke noget bevis for, at det er tilfældet. En sund kost og fysisk aktivitet er stadig nøglen til at opretholde en sund vægt.”