Baggrund
Osteoporose er en sygdom, der medfører, at knoglerne let knækker på grund af en reduktion i både knoglemasse og -kvalitet. Aldring er en af de vigtigste årsager, og det anslås, at omkring 200 millioner mennesker på verdensplan er ramt af sygdommen. Brud på lårbenshalsen – forbindelsen mellem lårbenet og hofteleddet – eller på ryghvirvler kan gøre en person sengeliggende, hvilket øger behovet for pleje, reducerer livskvaliteten og systemfunktionen og øger dødeligheden.
Knogler er et levende væv, der gentagne gange nedbrydes (knogleresorption) og genskabes (knogledannelse) lidt efter lidt hver dag. Hvis denne balance bryder sammen, og knogleresorptionen overstiger knogledannelsen, mindskes knogletætheden og kan føre til osteoporose. Der findes adskillige lægemidler til behandling af denne sygdom, men antallet af lægemidler, der fremmer knogledannelsen, er langt mindre end antallet af lægemidler, der undertrykker knogleresorptionen. Udviklingen af terapeutiske midler, der regenererer knogler, er stærkt ønsket.
Sirtuiner er enzymer, der spiller vigtige roller i kontrollen af aldring, stressreaktioner, forskellige områder af metabolismen og flere andre kropsfunktioner. Hos pattedyr findes der syv typer af sirtuiner, SIRT1 til SIRT7. Selv om SIRT7 er blevet rapporteret at være involveret i kræft og lipidmetabolisme, var dets rolle i knoglevæv og knogleældning ukendt.
Forskning
Reneste forsøg udført af en forskergruppe ledet af forskere fra Kumamoto University, Japan viste, at mus, der manglede SIRT7-genet, havde reduceret knoglemasse. En analyse af knoglemorfometri viste, at knogledannelsen og antallet af osteoblaster (knogleopbygningsceller) var blevet reduceret. Forskerne opnåede desuden lignende resultater ved hjælp af osteoblast-specifikke SIRT7-manglende mus og viste dermed, at (osteoblast-specifikke) SIRT7 er vigtig for knogledannelsen.
Reduceret knogledannelse er almindelig hos mennesker med osteoporose, og mekanismen for denne reduktion er ikke velkendt. For at klarlægge mekanismen sammenlignede forskerne sirtuin-ekspressionen (SIRT1, 6 og 7) i skeletvævet hos unge og gamle mus og fandt, at SIRT7 faldt med alderen. De overvejede derefter, at dette fald i SIRT7 i de ældre eksemplarer kan være forbundet med nedsat osteogenese og måske endda være en årsag til osteoporose.
Når forskerne dyrkede osteoblaster (in vitro) med nedsat SIRT7-ekspression i deres næste forsøg, var dannelsen af en knoglelignende masse (forkalkede knuder) markant undertrykt sammenlignet med kulturer af normale osteoblaster. Derudover blev ekspressionen af gener, der indikerer osteoblastdifferentiering, også nedsat, hvilket afslørede, at SIRT7 kontrollerer differentieringen af osteoblaster.
For at klarlægge den mekanisme, hvormed osteoblast SIRT7 positivt regulerer differentieringen af osteoblaster, undersøgte forskerne transkriptionsaktiviteten af den reguleringsfaktor for genekspression, der er essentiel for osteoblastdifferentiering. De fandt, at transkriptionsaktiviteten af SP7 (også kendt som Osterix), et protein, der er kendt for at inducere differentiering af præosteoblaster til modne osteoblaster og osteocytter, var markant nedsat i osteoblaster, der manglede SIRT7-genet.
De indså også, at for at få høj transkriptionsaktivering af SP7/Osterix er det vigtigt for SIRT7 at deacylere den 368. lysinrest i SP7/Osterix-proteinet. Med andre ord øger SIRT7 den transkriptionelle aktivitet af SP7/Osterix ved kemisk at modificere det (deacylering af den 368. lysinrest). Endvidere var forskerne i stand til at genvinde osteoblastfunktionaliteten i den forkalkede noduledannelse ved at indføre en mutant SP7/Osterix, som deacylerede den 368. lysinrester i SP7/Osterix, i de osteoblaster, der havde reduceret SIRT7-ekspression.
Forskergruppen er overbevist om, at deres resultater viser en ny mekanisme for SIRT7 som et deacylerende enzym, der er vigtigt for transkriptionel aktivering af genekspressionsregulatoren SP7/Osterix og er afgørende for osteoblastdifferentiering.
“I situationer, hvor SIRT7 ikke virker tilstrækkeligt, som f.eks. hos et ældre individ, er osteoblastdannelsen nedsat på grund af lav SP7/Osterix-transkriptionel aktivitet. Vi mener, at denne nedsatte osteogenese er forbundet med osteoporose,” siger studieleder Dr. Tatsuya Yoshizawa fra Kumamoto University. “Vores resultater, viser, at den regulatoriske vej for SIRT7 — SP7 / Osterix er et lovende mål for nye terapeutiske midler til behandling af nedsat osteogenese og osteoporose.”
Denne forskning blev offentliggjort online i Nature Communications den 19. juli 2018.
* Bemærk: Resultaterne af denne forskning er baseret på forskningssamarbejde mellem Kumamoto University, Tsurumi University, Tokyo Medical and Dental University (Japan) og Max Planck Institute (Tyskland).