Nežádoucí účinky

Následující jsou podrobněji popsány v jiných částech příbalové informace:

• Hypokalémie, retence tekutin a kardiovaskulární nežádoucí účinky v důsledku nadbytku mineralokortikoidů .
• Adrenokortikální nedostatečnost .
• Hepatotoxicita .
• Zvýšené zlomeniny a úmrtnost v kombinaci s radium Ra 223 dichloridem .

Zkušenosti z klinických studií

Vzhledem k tomu, že klinické studie probíhají za velmi rozdílných podmínek, nelze výskyt nežádoucích účinků pozorovaných v klinických studiích určitého léčiva přímo srovnávat s výskytem v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet výskyt pozorovaný v klinické praxi.

Dvou randomizovaných placebem kontrolovaných multicentrických klinických studií (COU-AA-301 a COU-AA302) se zúčastnili pacienti, kteří měli metastatický CRPC, v nichž byl přípravek ZYTIGA podáván perorálně v dávce 1 000 mg denně v kombinaci s prednisonem 5 mg dvakrát denně v aktivních léčebných ramenech. Pacientům v kontrolním rameni bylo podáváno placebo plus prednison 5 mg dvakrát denně. Do třetí randomizované placebem kontrolované multicentrické klinické studie (LATITUDE) byli zařazeni pacienti, kteří měli metastatický CSPC s vysokým rizikem, v níž byl přípravek ZYTIGA podáván v dávce 1 000 mg denně v kombinaci s prednisonem 5 mg jednou denně. Pacientům v kontrolním rameni bylo podáváno placebo. Kromě toho byly provedeny další dvě randomizované, placebem kontrolované studie u pacientů s metastatickým CRPC. Údaje o bezpečnosti shromážděné od 2230 pacientů v 5 randomizovaných kontrolovaných studiích tvoří základ pro údaje uvedené v části Upozornění a opatření, nežádoucí účinky 1. až 4. stupně a laboratorní abnormality 1. až 4. stupně. Ve všech studiích byl v obou ramenech vyžadován analog gonadotropin uvolňujícího hormonu (GnRH) nebo předchozí orchiektomie.

V souhrnných údajích byl medián trvání léčby 11 měsíců (0,1, 43) u pacientů léčených přípravkem ZYTIGA a 7,2 měsíce (0,1, 43) u pacientů léčených placebem. Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 10 %), které se vyskytovaly častěji (>2 %) v rameni s přípravkem ZYTIGA, byly únava, artralgie, hypertenze, nevolnost, edém, hypokalémie, návaly horka, průjem, zvracení, infekce horních cest dýchacích, kašel a bolest hlavy. Nejčastější laboratorní abnormality (>20 %), které se častěji (≥2 %) vyskytovaly v rameni s přípravkem ZYTIGA, byly anémie, zvýšená alkalická fosfatáza, hypertriglyceridémie, lymfopenie, hypercholesterolémie, hyperglykémie a hypokalémie. Nežádoucí příhody stupně 3-4 byly hlášeny u 53 % pacientů v rameni s přípravkem ZYTIGA a u 46 % pacientů v rameni s placebem. Přerušení léčby bylo hlášeno u 14 % pacientů v rameni s přípravkem ZYTIGA a u 13 % pacientů v rameni s placebem. Nejčastějšími nežádoucími příhodami (≥ 1 %), které vedly k přerušení léčby přípravkem ZYTIGA a prednisonem, byly hepatotoxicita a srdeční poruchy.

Úmrtí související s nežádoucími příhodami vyvolanými léčbou bylo hlášeno u 7,5 % pacientů v rameni s přípravkem ZYTIGA a u 6,6 % pacientů v rameni s placebem. U pacientů v rameni ZYTIGA byla nejčastější příčinou úmrtí progrese onemocnění (3,3 %). Mezi další hlášené příčiny úmrtí u >5 pacientů patřil zápal plic, srdečně-respirační zástava, úmrtí (bez dalších informací) a celkové zhoršení fyzického zdraví.

COU-AA-301: Metastatický CRPC po chemoterapii

COU-AA-301 zařadil 1195 pacientů s metastatickým CRPC, kteří předtím dostali chemoterapii docetaxelem. Pacienti nebyli způsobilí, pokud AST a/nebo ALT ≥2,5× ULN při absenci jaterních metastáz. Pacienti s jaterními metastázami byli vyloučeni, pokud AST a/nebo ALT >5X ULN. V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky v rameni s přípravkem ZYTIGA ve studii COU-AA-301, které se vyskytly s ≥2% absolutním zvýšením četnosti ve srovnání s placebem nebo byly příhodami zvláštního významu. Medián trvání léčby přípravkem ZYTIGA s prednisonem byl 8 měsíců.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky způsobené přípravkem ZYTIGA u pacientů s COU-AA-301

Systémová/orgánová třída Nežádoucí reakce	ZYTIGA s prednisonem (N=791)		Placebo s prednisonem (N=394)
	Všechny stupně1 %	Stupeň 3-.4 %	Všechny stupně %	Stupeň 3-4 %
Poruchy pohybového aparátu a pojivové tkáně
Otok kloubů/pohodlí2	30	4.2	23	4.1
Svalové nepohodlí3	26	3.0	23	2,3
Všeobecné poruchy
Odémy4	27	1.9	18	0,8
Cévní poruchy
Červenání	19	0,3	17	0.3
Hypertenze	8,5	1,3	6,9	0.3
Gastrointestinální poruchy
Průjem	18	0.6	14	1,3
Dyspepsie	6,1	0	3.3	0
Infekce a nákazy
Infekce močových cest	12	2.1	7,1	0,5
Infekce horních cest dýchacích	5,4	0	2.5	0
Postižení dýchacích cest, hrudníku a mediastina
Kašel	11	0	7.6	0
Renální a močové poruchy
Frekvence močení	7.2	0,3	5,1	0,3
Nokturie	6,2	0	4.1	0
Úrazy, otravy a procedurální komplikace
Zlomeniny5	5,9	1,4	2.3	0
Srdeční poruchy
Arytmie6	7,2	1.1	4,6	1,0
Bolest na hrudi nebo nepříjemné pocity na hrudi7	3,8	0,5	2.8	0
Srdeční selhání8	2,3	1,9	1,0	0,3
1 Nežádoucí příhody klasifikované podle CTCAE verze 3.0. 2 Zahrnuje termíny artritida, artralgie, otok kloubů a ztuhlost kloubů. 3 Zahrnuje termíny svalové křeče, muskuloskeletální bolest, myalgie, muskuloskeletální diskomfort a muskuloskeletální ztuhlost. 4 Zahrnuje termíny Edém, Periferní edém, Pitting edém a Generalizovaný edém. 5 Zahrnuje všechny zlomeniny s výjimkou patologické zlomeniny. 6 Zahrnuje termíny Arytmie, Tachykardie, Fibrilace síní, Supraventrikulární tachykardie, Tachykardie síní, Komorová tachykardie, Flutter síní, Bradykardie, Kompletní atrioventrikulární blokáda, Porucha vedení a Bradyarytmie. 7 Zahrnuje termíny Angina pectoris, Bolest na hrudi a Angina pectoris nestabilní. Infarkt myokardu nebo ischemie se vyskytovaly častěji v rameni s placebem než v rameni s přípravkem ZYTIGA (1,3 % vs. 1,1 %). 8 Zahrnuje pojmy srdeční selhání, městnavé srdeční selhání, dysfunkce levé komory, kardiogenní šok, kardiomegalie, kardiomyopatie a snížená ejekční frakce.

Tabulka 2 uvádí laboratorní abnormality, které jsou předmětem zájmu z COU-AA-301.

Tabulka 2: Laboratorní abnormality, které jsou předmětem zájmu z COU-AA-301

Laboratorní abnormality	ZYTIGA s prednisonem (N=791)		Placebo s prednisonem (N=394)
	Všechny stupně (%)	Stupeň 3-.4 (%)	Všechny stupně (%)	Stupeň 3-4 (%)
Hypertriglyceridémie	63	0.4	53	0
Vysoká AST	31	2.1	36	1,5
Hypokalémie	28	5,3	20	1.0
Hypofosfatemie	24	7,2	16	5.8
Vysoký ALT	11	1,4	10	0.8
Vysoký celkový bilirubin	6,6	0,1	4,6	0

COU-AA-302: Metastatický CRPC před chemoterapií

COU-AA-302 zahrnoval 1088 pacientů s metastatickým CRPC, kteří předtím nepodstoupili cytotoxickou chemoterapii. Pacienti byli nezpůsobilí, pokud AST a/nebo ALT ≥2,5× ULN, a pacienti byli vyloučeni, pokud měli jaterní metastázy.

Tabulka 3 uvádí nežádoucí účinky v rameni ZYTIGA v COU-AA-302, které se vyskytly u ≥5 % pacientů s ≥2% absolutním nárůstem frekvence ve srovnání s placebem. Medián trvání léčby přípravkem ZYTIGA s prednisonem byl 13,8 měsíce.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky u ≥5 % pacientů v rameni s přípravkem ZYTIGA ve studii COU-AA-302

Systémová/orgánová třída Nežádoucí reakce	ZYTIGA s prednisonem (N=542)		Placebo s prednisonem (N=540)
	Všechny stupně1 %	Stupeň 3-.4 %	Všechny stupně %	Stupeň 3-4 %
Všeobecné poruchy
Únava	39	2.2	34	1,7
Odémy2	25	0,4	21	1.1
Pyrexie	8,7	0,6	5,9	0.2
Poruchy pohybového aparátu a pojivové tkáně
Otok kloubů/pohodlí3	30	2.0	25	2,0
Bolest dásní	6,6	0,4	4,1	0.7
Poruchy trávicího traktu
Zácpa	23	0,4	19	0.6
Průjem	22	0,9	18	0,9
Dyspepsie	11	0.0	5,0	0,2
Cévní poruchy
Červenání z horka	22	0.2	18	0,0
Hypertenze	22	3,9	13	3.0
Poruchy dýchání, hrudníku a mediastina
Kašel	17	0.0	14	0,2
Dyspnoe	12	2,4	9,6	0.9
Psychiatrické poruchy
Nespavost	14	0,2	11	0.0
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Kontaminace	13	0,0	9,1	0.0
Pády	5,9	0,0	3,3	0.0
Infekce a nákazy
Infekce horních cest dýchacích	13	0,0	8.0	0,0
Nasofaryngitida	11	0,0	8,1	0.0
Poruchy ledvin a močových cest
Hematurie	10	1,3	5,6	0.6
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vyrážka	8,1	0,0	3,7	0.0
1 Nežádoucí příhody klasifikované podle CTCAE verze 3.0. 2 Zahrnuje termíny Periferní edém, Pitting edém a Generalizovaný edém. 3 Zahrnuje termíny artritida, artralgie, otok kloubů a ztuhlost kloubů.

Tabulka 4 uvádí laboratorní abnormality, které se vyskytly u více než 15 % pacientů a častěji (>5 %) v rameni s přípravkem ZYTIGA ve srovnání s placebem ve studii COU-AA-302.

Tabulka 4: Laboratorní abnormality u >15 % pacientů v rameni ZYTIGA studie COU-AA-302

Laboratorní abnormality	ZYTIGA s prednisonem (N=542)		Placebo s prednisonem (N=540)
	Třída 1-4 %	Třída 3-4 %	Třída 1-4 %	Třída 3-4 %
Hematologie
Lymfopenie	38	8.7	32	7,4
Chemie
Hyperglykémie1	57	6.5	51	5,2
Vysoký ALT	42	6,1	29	0.7
Vysoká AST	37	3,1	29	1,1
Hypernatrémie	33	0.4	25	0,2
Hypokalémie	17	2,8	10	1.7
1 Na základě odběrů krve bez lačnění

LATITUDA: Pacienti s metastatickým CSPC s vysokým rizikem

LATITUDE bylo zařazeno 1199 pacientů s nově diagnostikovaným metastatickým CSPC s vysokým rizikem, kteří nedostali předchozí cytotoxickou chemoterapii. Pacienti byli nezpůsobilí, pokud AST a/nebo ALT ≥2,5× ULN nebo pokud měli jaterní metastázy. Všichni pacienti během studie dostávali analoga GnRH nebo měli předchozí bilaterální orchiektomii. Medián trvání léčby přípravkem ZYTIGA a prednisonem byl 24 měsíců.

Tabulka 5 uvádí nežádoucí účinky v rameni s přípravkem ZYTIGA, které se vyskytly u ≥5 % pacientů s ≥2% absolutním zvýšením frekvence ve srovnání s pacienty v rameni s placebem.

Tabulka 5: Nežádoucí reakce u ≥5 % pacientů v rameni ZYTIGA v LATITUDE1

Třída systému/orgánu Nežádoucí reakce	ZYTIGA s prednisonem (N=597)		Placebos (N=602)
	Všechny stupně 2 %	Třída 3-4 %	Všechny třídy %	Třída 3-4 %
Cévní poruchy
Hypertenze	37	20	13	10
Červenání	15	0.0	13	0,2
Poruchy metabolismu a výživy
Hypokalémie	20	10	3,7	1.3
Vyšetření Alaninaminotransferáza zvýšená3	16	5,5	13	1,3
Aspartátaminotransferáza zvýšená3	15	4.4	11	1,5
Infekce a nákazy
Infekce močových cest	7.0	1,0	3,7	0,8
Infekce horních cest dýchacích	6,7	0.2	4,7	0,2
Poruchy nervového systému
Bolesti hlavy	7,5	0.3	5,0	0,2
Poruchy dýchání, hrudníku a mediastina
Kašel4	6,5	0,0	3.2	0
1 Všichni pacienti dostávali agonisty GnRH nebo podstoupili orchiektomii. 2 Nežádoucí příhody hodnocené podle CTCAE verze 4.0 3 Hlášeno jako nežádoucí příhoda nebo reakce 4 Včetně kašle, produktivního kašle, syndromu kašle horních cest dýchacích

Tabulka 6 uvádí laboratorní abnormality, které se vyskytly u >15 % pacientů a častěji (>5 %) v rameni s přípravkem ZYTIGA ve srovnání s placebem.

Tabulka 6: Laboratorní abnormality u >15 % pacientů v rameni studie ZYTIGA LATITUDE

Laboratorní abnormality	ZYTIGA s prednisonem (N=597)		Placebos (N=602)
	Stupeň 1-.4 %	Třída 3-4 %	Třída 1-4 %	Třída 3-4 %
Hematologie
Lymfopenie	20	4.1	14	1,8
Chemie
Hypokalémie	30	9.6	6,7	1,3
Zvýšená ALT	46	6,4	45	1.3
Zvýšený celkový bilirubin	16	0,2	6,2	0.2

Kardiovaskulární nežádoucí účinky

V kombinovaných údajích 5 randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studií se srdeční selhání vyskytovalo častěji u pacientů v rameni s přípravkem ZYTIGA ve srovnání s pacienty v rameni s placebem (2,6 % oproti 0,9 %). Srdeční selhání stupně 3-4 se vyskytlo u 1,3 % pacientů užívajících přípravek ZYTIGA a vedlo k 5 přerušením léčby a 4 úmrtím. Srdeční selhání stupně 3-4 se vyskytlo u 0,2 % pacientů užívajících placebo. Ve skupině užívající placebo nedošlo k žádnému přerušení léčby a dvěma úmrtím v důsledku srdečního selhání.

Ve stejných kombinovaných údajích byla většina arytmií 1. nebo 2. stupně. V ramenech s přípravkem ZYTIGA došlo k jednomu úmrtí spojenému s arytmií a u tří pacientů k náhlé smrti, v ramenech s placebem k pěti úmrtím. V důsledku kardiorespirační zástavy došlo k 7 (0,3 %) úmrtím v ramenech s přípravkem ZYTIGA a ke 2 (0,1 %) úmrtím v ramenech s placebem. Ischemie myokardu nebo infarkt myokardu vedly k úmrtí u 3 pacientů v ramenech s placebem a u 3 úmrtí v ramenech s přípravkem ZYTIGA.

Postmarketingové zkušenosti

Při používání přípravku ZYTIGA s prednisonem po schválení byly zjištěny následující další nežádoucí účinky. Vzhledem k tomu, že tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost nebo stanovit příčinnou souvislost s expozicí léku.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: neinfekční pneumonitida.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: myopatie, včetně rabdomyolýzy.

Hepatobiliární poruchy: fulminantní hepatitida, včetně akutního jaterního selhání a smrti.

Srdeční poruchy: QT prodloužení a Torsades de Pointes (pozorováno u pacientů, u nichž se vyvinula hypokalémie nebo měli základní kardiovaskulární onemocnění).

Přečtěte si celou preskripční informaci FDA pro přípravek Zytiga (tablety abirateronacetátu)

.