Mezi pacienty s anginou pectoris, kteří podstupují koronarografii k dalšímu posouzení podezření na ischemickou chorobu srdeční, se normální nebo neobstrukční ischemická choroba srdeční (CAD) vyskytuje u 30 % mužů a 40 % až 60 % žen a zdá se, že jejich počet se zvyšuje.1 Začíná být zcela zřejmé, že tito pacienti nemají benigní výsledky, jak je dokumentováno ve stále větších prospektivních kohortách.2-5 Důležité jsou také hromadící se údaje, které naznačují, že pacientem uváděné výsledky a společenské důsledky konkurují výsledkům pozorovaným u obstrukční CAD.6,7

Článek viz str. 1054

Po několika stech letech, kdy se pozornost soustředila na obstrukční stenózu, popsala řada zpráv koronární fyziologická hodnocení, která dokumentují, že u těchto pacientů s příznaky nebo známkami ischemie jsou přítomny jiné mechanismy než průtok omezující CAD. Některé z nich, jako je endoteliální dysfunkce nebo dysfunkce hladkého svalstva cév a spasmus, jsou spojeny se zvýšeným rizikem nepříznivých výsledků. Téměř všechny zprávy jsou však zaměřeny pouze na jeden nebo jiný mechanismus (nejčastěji na endoteliální dysfunkci nebo dysfunkci hladké svaloviny cév) a o možné koexistenci více takových koronárních mechanismů u téhož pacienta je k dispozici velmi málo informací. Kromě toho není známa četnost takových pacientů bez koronárního vysvětlení ischemie po více testech, opět proto, že většina publikací se zaměřuje pouze na 1 nebo 2 možné mechanismy.

Více mechanismů anginy pectoris při absenci obstrukční CAD

K tomu přispívá práce Leeho a spol.8 v tomto čísle časopisu Circulation, která testuje více různých mechanismů u prospektivní kohorty se symptomy naznačujícími ischemickou chorobu srdeční bez zjevné obstrukce omezující průtok na angiografii. Jejich komplexní invazivní hodnocení zahrnovalo frakční průtokovou rezervu (FFR) k posouzení epikardiální obstrukce, která nebyla patrná z angiogramu, testování endoteliální funkce pomocí acetylcholinu, index mikrovaskulární rezistence pomocí adenosinu a hodnocení myokardiálního mostu pomocí intravaskulárního ultrazvuku (IVUS). Skrytá difuzní obstrukční choroba definovaná abnormálním FFR byla nejméně častým nálezem (≈5 % případů), zatímco endoteliální dysfunkce, mikrovaskulární dysfunkce nebo myokardiální můstky byly zjištěny přibližně u tří čtvrtin těchto pacientů. Důležité je, že několik z těchto procesů často působilo v kombinaci jako vysvětlení anginy pectoris založené na koronárních tepnách. Autoři uzavírají, že v době koronarografie lze bezpečně provést komplexní posouzení a velmi často poskytne důležité diagnostické informace, které mohou ovlivnit léčbu a výsledky.

Existuje několik bodů, kterým by měl klinik porozumět, aby tyto informace co nejlépe využil. Závěr, že koronární příčinu anginy pectoris lze identifikovat asi u tří čtvrtin takových pacientů, je pravděpodobně podhodnocený. Zvolená definice epikardiální endoteliální dysfunkce byla velmi restriktivní. Vzhledem k tomu, že normální koronární endotel uvolňuje v reakci na nízké dávky acetylcholinu oxid dusnatý, což vede k vazodilataci, bude zvolená definice pro endoteliální dysfunkci (>20% pokles průměru) zahrnovat pouze pacienty s těžkou endoteliální dysfunkcí. Endoteliální dysfunkce je často přítomna u pacientů s kardiovaskulárními rizikovými faktory. Méně restriktivní definice, jako například jakékoliv detekovatelné zúžení přesahující práh metody kvalitativní analýzy, se vyskytla u 106 z těchto pacientů (≈76 %) a vedla by k tomu, že by do kategorie pacientů s prokázanou endoteliální dysfunkcí bylo zařazeno mnohem více pacientů. Tento závěr je také v souladu se zjištěním autorů, že u všech pacientů s IVUS levé přední sestupné tepny bylo zjištěno endoteliální ztluštění (např. plak). Nálezy IVUS lépe charakterizují soubor tím, že identifikují osoby s endoteliálními abnormalitami, u nichž lze progresi zabránit medikamentózní léčbou (např. statiny). Navíc mikrovaskulární endoteliální dysfunkce patří mezi nejčasnější abnormality zjištěné v experimentálních studiích a studiích na pacientech; to však nebylo hodnoceno.

Co spasmus koronárních tepen?

Je záhadou, že žádný pacient neměl spasmus koronárních tepen při vyšetření 100 μg acetylcholinu. Epikardiální koronární spasmus je velmi dobře zdokumentován u ≈5 % neselektovaných případů anginy pectoris bez (i s) obstrukční CAD. Tato informace je kriticky důležitá, protože pokud je známo, že je spasmus přítomen, lze jej účinně zvládnout. V poslední době je značný zájem o mikrovaskulární koronární spazmus, u kterého by se rovněž očekával výskyt při provokaci acetylcholinem9. U acetylcholinu však nebyly k dispozici údaje o angině pectoris a 12svodovém EKG záznamu, takže chybí informace o četnosti mikrovaskulárního spazmu.

Úloha koronární aterosklerózy

Velmi důležité bylo, že tito vyšetřovatelé poskytli IVUS důkaz koronární aterosklerózy u všech testovaných pacientů, což potvrzuje naše zjištění z IVUS podstudie Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE).10 Tyto informace by mohly poskytnout směr pro budoucí léčbu (např. statin k prevenci progrese aterosklerózy). Důležité je, že také vyvolává otázku, zda by ateroskleróza nebo jí předcházející rizikové stavy mohly být spojeny s těmito dalšími mechanismy. Jistě by to platilo pro endoteliální dysfunkci a pro mikrovaskulární dysfunkci. Tato představa by rozšířila naše tradiční pojetí aterosklerotické CAD o dysfunkci menších koronárních cév a mikrocirkulace.

Za tímto účelem vyvolal v poslední době zájem nesoulad mezi epikardiální koronární funkcí (podle FFR) a mikrovaskulární funkcí (podle rezervy rychlosti koronárního průtoku ). Nález normální FFR, což svědčí o absenci obstrukční epikardiální stenózy, ale snížené CFVR, což ukazuje na převažující mikrovaskulární onemocnění, je spojen s obzvláště nepříznivou prognózou.11 Naproti tomu zachovaná mikrovaskulární funkce (normální CFVR) v přítomnosti průtok omezující epikardiální stenózy (abnormální FFR) byla spojena s dlouhodobým klinickým výsledkem srovnatelným se shodnou normální FFR a CFVR.

Tato nedávná pozorování podporují zásadní roli hodnocení koronárního průtoku při vyšetřování funkční závažnosti koronární patologie. Dále zdůrazňují význam identifikace patologie spojené s diskordancí mezi měřeními koronárního tlaku a průtoku pro zajištění optimálního rozlišení mezi koronární patologií s nepříznivými důsledky pro výsledek a bez nich. Jinak řečeno, tyto koncepty zůstanou operátorům nejasné, pokud se zaměří pouze na závažnost angiografické stenózy a hodnotí se pouze koronární tlak (např. FFR). Stále více se uznává koronární mikrovaskulární dysfunkce.12 Odhaduje se, že diskrepance mezi CFVR a FFR se vyskytuje u ≈30-40 % hodnocených koronárních stenóz11 a pochází z postižení koronárního mikrovaskulárního systému (což se odráží v abnormálním CFVR). Důležité je, že riziko závažných nežádoucích srdečních příhod spojených s diskordancí FFR/CFVR zřejmě připadá v úvahu především v případech, kdy je CFVR abnormální. Tyto informace zdůrazňují požadavek na hodnocení koronárního průtoku kromě tlaku pro optimální stratifikaci rizika u pacientů se stabilní CAD.

Co s myokardiálními mosty?

Tato studie je zkreslena velkým počtem pacientů (70) s myokardiálními mosty, ale téměř dvě třetiny těchto pacientů měly jiné koexistující koronární abnormality. Není pochyb o tom, že můstek může v izolovaných případech způsobit přechodnou ischemii. Avšak vzhledem k velmi vysoké prevalenci můstků pozorované na neselektovaných koronárních angiogramech, k tomu, že několik sérií neprokázalo nepříznivé důsledky pro výsledky v průběhu dlouhodobého sledování, a k tomu, že chybí obecnější přijetí zde použitých znaků pro definici funkčně významných můstků, nemusí být takový důraz na místě. Pokud neexistují podpůrné důkazy (např. proximální přemostění levé přední sestupné tepny spojené s anteroseptálním defektem perfuze), většina by neměla obavy z funkčně důležitého přemostění. Možná je důležitá skutečnost, že přemostění jsou spojena s více zavedenými mechanismy ischemie, jak dokládají i tyto údaje (obr. 2A v článku Lee et al.8), přičemž 32 ze 70 pacientů s přemostěním mělo také závažnou endoteliální dysfunkci.

Koncept více mechanismů anginy pectoris u téhož pacienta

Mezi pacienty se zjištěnou koronární abnormalitou měla přibližně polovina (58 ze 107) >1 abnormalitu, což podporuje názor, že více mechanismů je běžných, i když je testování omezeno pouze na 4 možné mechanismy. Jak jsme uvedli na jiném místě, kromě epikardiální koronární stenózy existuje mnoho dalších koronárních i nekoronárních mechanismů, které mohou přispívat ke vzniku anginy pectoris a ischemie.13 Mezi možné mechanismy ischemie patří mechanismy spojené s koronární makrovaskulaturou a mikrovaskulaturou: dysfunkce endotelu nebo hladké svaloviny cév, hyperkoagulační stavy, mikroembolie, zánětlivá onemocnění (lupus, polyarteritida atd.), disekce atd. Ve vztahu k mikrocirkulaci je důležitá okluze mikročásticemi, zánět a rarefikace. Dalším mechanismem je zvýšené kapacitní ztuhnutí cév. Dalšími mechanismy jsou poruchy kardiomyocytů (transcelulární, intracelulární a mitochondriální) a adventicie a další (centrální nervový systém, buňky odvozené z kostní dřeně atd.).

Souvislost mezi anginou pectoris a funkčními poruchami koronárních cév

Za komentář stojí také nedostatek informací spojujících zjištěné koronární poruchy a symptomy pacienta nebo ischemii. Ačkoli samotná endoteliální dysfunkce nemusí být v některých z těchto případů zodpovědná za anginu pectoris, v kombinaci s jinou koronární abnormalitou by se pravděpodobnost dalšího účinku velmi pravděpodobně zvýšila. V tomto ohledu nebylo pro tyto autory možné spojit nálezy na koronárním vyšetření se symptomy pacienta nebo dokonce s výsledky neinvazivního vyšetření ischemie. Ve vztahu k prvnímu z nich byli všichni pacienti během koronarografie sedováni, 12svodové EKG a záznamy symptomů během acetylcholinového testování nebyly poskytnuty a hodnocena byla pouze levá přední sestupná tepna. Ve vztahu k posledně jmenovanému a na obranu těchto autorů je třeba říci, že nezjištění silných asociací s výsledky neinvazivního zátěžového testování není neočekávané, protože tyto testy byly navrženy tak, aby odhalily významné rozdíly v regionální perfuzi nebo pohybu stěn. Navíc byly validovány proti identifikaci významné epikardiální obstrukční stenózy pomocí angiogramu. My14 a další15,16 jsme publikovali podobné výsledky. Zjistili jsme, že použití srdeční magnetické rezonance rezervy perfuze myokardu kvantifikací gadoliniové časové aktivity upslope poskytuje lepší rozlišení umožňující hodnocení perfuze napříč stěnou myokardu, které významně koreluje s rezervou koronárního průtoku odvozenou z CFVR měřené invazivně.14 U takových pacientů bylo zjištěno relativní nezvýšení subendokardiální perfuze s adenosinem, které korelovalo s CFVR. Tyto nálezy by také mohly vysvětlovat nepřítomnost větších změn v pohybu stěny LK a neschopnost odhalit větší defekty perfuze jinými metodami, které byly optimalizovány pro identifikaci epikardiální obstrukční choroby.

Poselství pro intervenční lékaře

Je třeba si uvědomit „méně než velmi dobré“ výsledky těchto pacientů s anginou pectoris a bez obstrukční CAD, které nedávno popsalo mnoho skupin, aby téměř normální nebo „normální“ angiogram nebyl příčinou diagnostického a terapeutického sebeuspokojení. Důležité je, že vzhledem ke zhoršené prognóze těchto pacientů musí být pátrání po příčině (příčinách) ischemických symptomů a příznaků (dokonce i po elevaci troponinu jako u infarktu myokardu bez elevace ST segmentu) mnohem komplexnější než pouhý 10minutový diagnostický angiogram prováděný v rámci běžné péče. K vyloučení některých zde uvedených procesů (koronární spasmus, angiograficky neprokazatelné pláty a difuzní zúžení, endoteliální dysfunkce, mikrovaskulární dysfunkce atd.) je třeba zvážit další vyšetření. Při absenci jakéhokoli náznaku epikardiální koronární příčiny ischemických symptomů a příznaků je třeba provést další vyšetření k identifikaci jiných potenciálních kardiálních nebo nekardiálních příčin, aby bylo možné nasměrovat vhodnou krátkodobou a dlouhodobou léčbu.

Zdroje financování

Dr Pepine získává finanční prostředky od National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood InstituteHL090957 WISECoronary Vascular Dysfunction a National Institutes of Health/National Center for Advancing Translational SciencesUL1 TR000064 Clinical and Translational Science Award to the University of Florida.

Poznámky

.