Lidský papilomavirus (HPV) je široce rozšířená sexuálně přenosná infekce. U mužů i žen může infekce HPV vést ke spektru genitourinárních projevů od genitálních bradavic až po rakovinu. Rakovina děložního čípku je téměř vždy spojena s vysoce rizikovou infekcí HPV. U mužů může rakovina penisu vzniknout po infekci HPV nebo nezávisle na ní. S infekcí HPV jsou nejčastěji spojeny bazaloidní a bradavičnaté subtypy dlaždicobuněčného karcinomu penisu. Další výzkum molekulárních změn způsobených infekcí HPV může poskytnout prognostické markery a budoucí cíle léčby. Dokud nebude vyvinuta účinná léčba HPV infekce, zůstane hlavním cílem kontroly onemocnění prevence. U žen se k prevenci HPV infekce a následného vzniku karcinomu děložního hrdla stále více využívá očkování. Nová doporučení pro rutinní očkování mužů mohou dále snížit výskyt rakoviny u mužů i žen.

Úvod

Rakovina penisu je ve Spojených státech poměrně vzácné zhoubné onemocnění. Opožděná prezentace a chybná diagnóza mohou mít za následek jak špatné funkční výsledky po léčbě, tak zkrácené přežití. Bylo identifikováno několik rizikových faktorů pro vznik karcinomu penisu, které ukazují na dvě cesty k maligní transformaci, přičemž ústředním rozdílem mezi nimi je přítomnost nebo nepřítomnost infekce lidským papilomavirem (HPV). Kromě karcinomu penisu je HPV infekce spojena s několika dalšími malignitami, včetně karcinomu děložního čípku, análního karcinomu a karcinomu orofaryngu. Téměř všudypřítomná souvislost mezi HPV infekcí a rakovinou děložního čípku vedla k rozsáhlým snahám o lepší pochopení a prevenci HPV infekce. U mužů vede infekce HPV k široké škále genitourinární patologie, od genitálních bradavic až po karcinom penisu a konečníku. HPV byl zjištěn u jedné třetiny až jedné poloviny karcinomů penisu. Tento článek poskytuje komplexní a aktuální přehled o úloze HPV infekce u mužů a při vzniku karcinomu penisu.

Genitální HPV infekce u mužů

HPV infekce je nejčastější sexuálně přenosnou infekcí ve Spojených státech. Zdá se, že infekce onkogenními HPV je nezbytná pro vznik rakoviny děložního čípku. Na základě tohoto pozorování byly v asociačních studiích vývoje rakoviny děložního čípku identifikovány vysoce rizikové a nízkorizikové genotypy HPV, klasifikované podle jejich onkogenicity. Mezi vysoce rizikové genotypy patří genotypy 16, 18, 33 a 35, zatímco mezi nízkorizikové genotypy patří genotypy 6 a 11. Ačkoli se zdá, že HPV infekce způsobuje všechny karcinomy děložního čípku, způsobuje pouze část karcinomů penisu. To může být způsobeno zvýšenou odolností tkáně penisu vůči maligní transformaci ve srovnání s tkání děložního čípku.

Pro lepší pochopení vztahu mezi infekcí HPV a onemocněním genitálií u mužů byly provedeny studie hodnotící prevalenci infekce a nosičství HPV u mužů. Ve studiích, které se pokoušejí detekovat HPV DNA z odběru vzorků z mužských anogenitálních orgánů, je prevalence často 20 % nebo vyšší. Zdá se, že prevalence infekce HPV u dospělých mužů je konstantní napříč věkovými skupinami, aniž by vykazovala pokles u starších mužů, jak je tomu u starších žen.

Infekce HPV může vést ke spektru genitourinárních projevů. U mužů může infekce způsobit genitální bradavice, penilní intraepiteliální neoplazii (PeIN) a karcinomy penisu. Většina HPV infekcí zůstává asymptomatická a až 70 % z nich vymizí do 1 roku. V mezinárodní prospektivní longitudinální studii (HPV Infection in Men ) byl medián doby do vymizení infekce 7,5 měsíce. U HPV 16 – vysoce rizikového onkogenního HPV – byl medián vymizení delší, 12,2 měsíce. Pokud se infekce nevyléčí, projeví se nejčastěji jako genitální bradavice. Ačkoli jsou bradavice benigní a obvykle asymptomatické, léze se mohou stát problematickými, s bolestí, svěděním a krvácením. Přítomnost bradavic je kosmeticky znetvořující a může pacienta trápit. Bradavice se také mohou zvětšovat a šířit na nová místa. Genitální bradavice jsou vysoce infekční a až u 64 % sexuálních partnerů se bradavice nakonec objeví také. Je však nepravděpodobné, že by léčba genitálních bradavic zabránila přenosu, protože partneři se obvykle nakazí ještě předtím, než se léze objeví.

PeIN je klinická jednotka spojená s infekcí HPV, přičemž existuje několik různých klasifikačních systémů. Podobně jako spinocelulární karcinom (SCC) in situ představuje PeIN dysplastickou premaligní lézi. Ke klasifikaci PeIN lékaři používají podobný systém jako u cervikální intraepiteliální neoplazie s kategoriemi PeIN I, II a III. Klinicky se PeIN často dělí na Queyratovu erytroplazii (EQ), Bowenovu chorobu (BD) a bowenoidní papulózu. EQ vzniká na slizničním povrchu žaludu a předkožky, zatímco BD se vyskytuje na keratinizované kůži penisu. Léze EQ mají obvykle nejvyšší riziko progrese do SCC. Studie hodnotící prevalenci HPV DNA v lézích PeIN zjistily, že 60 % až 100 % lézí je pozitivních. V jedné z větších studií, která hodnotila také subtypy HPV, bylo 90 % lézí PeIN pozitivních na HPV, přičemž nejčastějším typem byl HPV 16 (40,7 %). Nižší frekvence invazivního karcinomu penisu asociovaného s HPV ve srovnání s rozšířenější korelací HPV s PeIN vedla k návrhu nového klasifikačního systému sestávajícího ze čtyř kategorií založených na imunohistochemických profilech: diferencovaný, bazaloidní, bradavičnatý a bradavičnatobazaloidní PeIN. Klasifikační systém identifikuje diferencované PeIN na základě absence asociace s HPV, zatímco nediferencované nebo bazaloidní/warty/warty-basaloidní léze jsou typicky HPV pozitivní. Tento systém poskytuje základ pro bimodální patogenezi PeIN na základě přítomnosti nebo nepřítomnosti HPV. Diferencovaná PeIN se častěji objevuje v zemích s vyšší incidencí karcinomu penisu, zatímco nediferencovaná PeIN je častější v oblastech s nižší incidencí karcinomu penisu. College of American Pathologists přijala systém klasifikace diferencované/nediferencované PeIN.

Progrese prekurzorových lézí do invazivního karcinomu penisu není zcela objasněna. Ve studii 288 invazivních karcinomů penisu a souvisejících lézí byla skvamózní hyperplazie přítomna v 83 % případů, PeIN nízkého stupně v 59 % a PeIN vysokého stupně ve 44 %. To by naznačovalo progresi od hyperplazie přes PeIN nízkého stupně k PeIN vysokého stupně. Bylo zjištěno, že hyperplazie byla častější u obvyklých a verukózních SCC, zatímco high-grade PeIN byl častější u bradavičnatých/bazaloidních nádorů.

Výskyt karcinomu penisu

Karcinom penisu je v rozvinutých zemích neobvyklý. V roce 2015 bylo ve Spojených státech diagnostikováno přibližně 1 820 mužů a odhaduje se, že 310 z nich na toto onemocnění zemře. Incidence ve Spojených státech se pohybuje kolem 0,8 na 100 000 mužů. V rozvojových zemích je však hlášena incidence až 4,4 na 100 000 mužů, která však klesá. Rakovina penisu se nejčastěji vyskytuje u starších mužů, s maximem výskytu v sedmé dekádě. Byly navrženy dvě cesty vzniku rakoviny penisu – jedna souvisí s infekcí HPV a druhá s fimózou a/nebo chronickým zánětem. Bylo zjištěno několik rizikových faktorů pro vznik rakoviny penisu, včetně špatné hygieny, fimózy, kouření a absence obřízky. Mezi další rizikové faktory patří zvýšený počet sexuálních partnerů, nedostatečné používání kondomů a přítomnost balanitidy nebo lichen sclerosus. Rakovina penisu je vzácná u mužů, kteří jsou po narození obřezáni. Dokonce i v rozvojových zemích s vysokým výskytem rakoviny penisu mají podskupiny v rámci populace, které provádějí novorozeneckou obřízku, nižší výskyt rakoviny penisu.

Přítomnost HPV u karcinomů penisu

U žen jsou téměř všechny invazivní karcinomy děložního hrdla při použití citlivé polymerázové řetězové reakce spojeny s detekovatelnými onkogenními HPV. Detekce HPV u mužů je však variabilnější, a proto bylo navrženo, že některé karcinomy penisu jsou spojeny s HPV, zatímco jiné nikoli. Systematický přehled studií hodnotících prevalenci HPV u karcinomů penisu zjistil, že 48 % hodnocených nádorů bylo pozitivních na HPV. Jiná studie tato zjištění potvrdila a identifikovala HPV u 46,9 % nádorů, přičemž nejčastější typy představovaly HPV 16 a 18 (tabulka 1).

Podobně jako u rozdílů v infekci HPV mezi diferencovanými a nediferencovanými PeIN byly pozorovány rozdíly ve výskytu HPV mezi různými histologickými podtypy SCC. U více keratinizovaných podtypů, jako je obvyklý a verukózní SCC, je detekce HPV nižší ve srovnání s bradavičnatým a bazaloidním SCC. V systematickém přehledu HPV infekce u karcinomu penisu se prevalence HPV mezi histologickými podtypy SCC významně lišila. V této studii byl HPV detekován pouze u 22,4 % verukózních SCC, ale u 66,3 % bazaloidních/warty podtypů. Nejčastěji identifikovaným typem HPV byl HPV 16, který byl pozorován u 30,8 %, zatímco HPV 6 a HPV 18 představovaly 6,7 %, resp. 6,6 %. Další studie potvrdily nejvyšší míru detekce HPV u bazaloidních SCC, střední míru u warty SCC a nízkou míru u obvyklých a papilárních karcinomů (tabulka 2).

Heterogenita nádorů asociovaných s HPV zvýšila úvahy o přítomnosti HPV jako prognostickém markeru přežití. U jiných malignit souvisejících s HPV studie zjistily, že asociace s HPV může vést ke zlepšení přežití. Mezi pacienty podstupujícími chemoradioterapii pro SCC orofaryngu měli pacienti s HPV pozitivními nádory lepší tříleté celkové přežití. Podobně u karcinomu konečníku byla HPV pozitivita spojena se zlepšením celkového přežití a přežití specifického pro dané onemocnění. Ve vícerozměrném modelu využívajícím stav p16 jako náhradní látku za HPV byl zaznamenán nezávislý a významný vztah mezi p16 a lepším přežitím u karcinomu konečníku. U karcinomu penisu hodnotila časná studie prevalenci HPV s ohledem na přežití u 176 pacientů léčených v letech 1963-2001. Vysoce rizikové HPV byly zjištěny u 29 % nádorů a byly spojeny s lepším pětiletým přežitím specifickým pro onemocnění – 92 % ve srovnání se 78 % u HPV negativních nádorů. Ve vícerozměrné analýze byl stav HPV v nádoru nezávislým prediktorem přežití. Stejná skupina nedávno provedla aktualizovanou studii u současných pacientů s karcinomem penisu léčených v letech 2001-2009. Vysoce rizikový HPV byl zjištěn u 25 % pacientů a byl spojen s lepším pětiletým přežitím specifickým pro onemocnění – 96 % ve srovnání s 82 % (P = .016). Tento přínos pro přežití zůstal významný i při multivariační analýze (poměr rizik , 0,2; P = .03). Jiné studie však přínos pro přežití v případě pozitivity HPV neprokázaly. Ve studii 82 mužů léčených penektomií a bilaterální lymfadenektomií byly HPV pozitivní nádory spojeny s menší lymfatickou embolizací neoplastickými buňkami, což však nevedlo k rozdílům v metastázách v lymfatických uzlinách nebo v celkovém desetiletém přežití. Studie hodnotící stav p53 jako prognostický faktor navíc zjistila, že pacienti s pozitivitou p53 a HPV DNA měli horší celkové přežití. Tyto rozporuplné výsledky mohou souviset s geografickými rozdíly v četnosti a patogenezi karcinomu penisu souvisejícího s HPV. Lepší pochopení genetických drah podílejících se na maligní transformaci může zlepšit naše chápání HPV infekce jako prognostického markeru.

HPV indukované genetické a epigenetické změny

Několik studií zkoumalo různé onkogenní dráhy HPV indukovaného karcinomu penisu a neinfekčního karcinomu penisu hodnocením genomických a epigenetických změn u karcinomu penisu. Onkogenní vlastnosti HPV infekce souvisejí s virovými proteiny E6 (který působí na dráhu p53) a E7 (který působí na nádorový supresor retinoblastom (Rb)). Zejména aktivita E7 na Rb blokuje zpětnovazební inhibici na p16Ink4a, což vede ke zvýšené expresi p16Ink4a . Ve studii 53 vzorků karcinomu penisu bylo 20 vzorků pozitivních na přítomnost HPV DNA, přičemž nejčastěji identifikovaným typem HPV byl vysoce rizikový HPV 16 (15/20). Z těchto 15 vzorků byly u 13 identifikovány transkripty HPV 16 E6/E7. Imunobarvení na p16Ink4a zjistilo u 12 ze 13 silné jaderné a cytoplazmatické barvení, což potvrdilo souvislost zvýšené exprese p16Ink4a s vysoce rizikovou HPV infekcí, což odpovídá nálezům v cervikálních lézích. Silný vztah mezi infekcí HPV a zvýšenou expresí p16Ink4a vedl k použití imunobarvení p16Ink4a jako prostředku testování HPV.

Ačkoli se za nejkritičtější onkogenní účinky infekce HPV považuje interference s nádorovými supresory p53 a Rb, mohou být důležité i další genetické změny. Změněná exprese mikro RNA (miRNA) byla hodnocena u jiných SCC vzniklých v důsledku infekce HPV a mohla by být důležitá pro narušení genové regulace, které vede k onkogenním účinkům. Ve studii hodnotící expresi miRNA ve vzorcích karcinomu penisu byla exprese miR-218 snížena u vzorků pozitivních na vysoce rizikovou HPV infekci. Spolu s downregulací p53 a Rb může být snížení miR-218 důležitou událostí v HPV indukované karcinogenezi.

Pro další charakterizaci genomických změn v důsledku HPV infekce byla k porovnání nádorů podle HPV pozitivity použita array komparativní genomická hybridizace. V jedné studii bylo identifikováno 19 oblastí genomických změn, které korelovaly s HPV pozitivními nádory. Z těchto oblastí vykazovalo devět míst změny podobné dříve popsaným změnám ve studiích karcinomu děložního hrdla. Toto zjištění může zlepšit pochopení buněčných změn způsobených integrací virového genomu po infekci HPV.

Kromě genomických změn může infekce HPV vést k epigenetickým změnám, které indukují onkogenezi a mohou mít prediktivní význam pro přežití. Ve studii využívající celogenomové metylační matice k hodnocení HPV pozitivních vzorků nádorů penisu byl vytvořen epigenetický podpis specifický pro HPV, který byl primárně hypometylovaný. Tato epigenetická signatura byla schopna identifikovat HPV asociované nádory v nezávislé kohortě nádorů SCC hlavy a krku. Dále byl soubor 30 HPV specifických metylačních pozic schopen předpovědět přežití bez onemocnění ve skupině vzorků karcinomu hlavy a krku a karcinomu děložního hrdla. Identifikace těchto epigenetických znaků může zlepšit naše chápání onkogeneze související s HPV, předpovídat přežití u skupin s rakovinou vyvolanou HPV a identifikovat potenciální terapeutické cíle.

Prevence HPV infekce a rakoviny penisu

Protože v současné době neexistuje žádná léčba HPV infekce, je prevence infekce jediným způsobem, jak snížit zátěž onemocnění. Ačkoli se jako prostředek ke snížení rizika infekce HPV zkoumá omezení počtu celoživotních sexuálních partnerů, infekce se může objevit i u osob s jediným celoživotním sexuálním partnerem. Jako prostředek ke snížení přenosu HPV bylo navrženo také používání kondomů. Studie na nově sexuálně aktivních ženách prokázala 70% snížení infekce HPV, pokud partneři používali kondomy při všech případech sexuální aktivity.

Nedostatečná obřízka je známým rizikovým faktorem rakoviny penisu. Není však jasné, zda obřízka chrání před infekcí HPV. Zpráva o třech mužích, kteří podstoupili novorozeneckou obřízku a později se u nich vyvinul karcinom penisu, zjistila, že všichni tři muži měli v anamnéze vzdálený kondylomat penisu a u jednoho pacienta byl v nádoru zjištěn onkogenní HPV. Tyto tři případy naznačují, že onkogenní potenciál HPV zůstává i přes novorozeneckou obřízku. Několik studií hodnotilo prevalenci HPV na základě stavu obřízky. Ve studii mužů vysokoškolského věku, kteří se dostavili na kliniku pro sexuálně přenosné choroby, je předchozí obřízka nechránila před infekcí HPV. V longitudinální, mezinárodní studii HIM se výskyt a clearance HPV u obřezaných mužů významně nelišily. Studie dospělých mužů podstupujících obřízku však prokázaly ochranný účinek ve srovnání s kontrolními skupinami. V jedné studii z Ugandy se u mužů podstupujících obřízku snížilo riziko HPV infekce o 35 %. Ochranný účinek byl podobný proti infekcím HPV s nízkým i vysokým rizikem. Stejná skupina rovněž prokázala zkrácení doby do odstranění vysoce rizikových HPV infekcí u mužů, kteří podstoupili obřízku dospělých.

Jednou z nejlepších metod snížení HPV infekce je očkování. Rozsáhlá studie očkování u mužů prokázala významné snížení výskytu HPV infekce a genitálních lézí při očkování vakcínou. V očkovacím rameni se nevyskytl žádný případ PeIN, což naznačuje, že v průběhu času může používání vakcíny snížit výskyt prekanceróz i maligních lézí. V roce 2009 byla čtyřvalentní HPV vakcína schválena pro muže ve věku 9 až 26 let. Poradní výbor pro imunizační praxi (ACIP) Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC) zpočátku zvažoval očkování mužů proti HPV jako možnost v roce 2009, ale rutinní očkování doporučil až v roce 2011. Nejnovější aktualizace ACIP doporučuje rutinní očkování mužů od 11 nebo 12 let věku čtyřvalentní nebo devítivalentní vakcínou a doporučuje také očkování mužů ve věku 13 až 21 let, kteří nedokončili třídávkový cyklus. Muži ve věku 22 až 26 let mohou být očkováni, zejména muži, kteří mají pohlavní styk s muži, a ti, kteří mají oslabenou imunitu. V současné době se pokyny National Comprehensive Cancer Network ani Evropské urologické asociace nezabývají očkováním jako metodou snižující rozvoj rakoviny penisu. Budoucí studie potvrzující přínos vakcíny a její nákladovou efektivitu mohou zlepšit její využití.

Závěr

HPV infekce je nejčastější sexuálně přenosnou infekcí a známým rizikovým faktorem pro vznik rakoviny penisu. Vysoce rizikové HPV infekce jsou přítomny přibližně u 40 % případů rakoviny penisu v rozvinutých zemích. Lepší pochopení vztahu mezi HPV infekcí a maligní transformací představuje potenciál pro budoucí prognostické markery a cíle léčby. V současné době neexistuje žádná léčba HPV infekce s výjimkou léčby kožních lézí. Byla vyvinuta účinná a bezpečná vakcína, která by mohla snížit četnost genitálních lézí, přičemž se očekává, že by se předešlo i vzniku rakoviny. Zvýšení používání vakcíny podle doporučení CDC může přinést dlouhodobé zdravotní výhody pro muže i ženy.

Zveřejnění finančních informací: Autoři nemají žádný významný finanční zájem ani jiný vztah s výrobcem jakéhokoli produktu nebo poskytovatelem jakékoli služby uvedené v tomto článku.

1. Cates W. Jr. Odhady výskytu a prevalence pohlavně přenosných chorob ve Spojených státech. Panel Americké sociálně zdravotní asociace. Sex Transm Dis. 1999;26:S2-S7.

2. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjose S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med. 2003;348:518-27.

3. Dunne EF, Nielson CM, Stone KM, et al. Prevalence HPV infekce mezi muži: systematický přehled literatury. J Infect Dis. 2006;194:1044-57.

4. Anic GM, Giuliano AR. Genitální HPV infekce a související léze u mužů. Prev Med. 2011;53(suppl 1):S36-S41.

5. Giuliano AR, Lee J-H, Fulp W, et al. Incidence a clearance genitální infekce lidským papilomavirem u mužů (HIM): kohortová studie. Lancet. 2011;377:932-40.

6. Oriel JD. Přirozený průběh genitálních bradavic. Br J Vener Dis. 1971;47:1-13.

7. Chaux A, Pfannl R, RodrÃguez IM, et al. Distinktivní imunohistochemický profil penilních intraepiteliálních lézí: studie 74 případů. Am J Surg Pathol. 2011;35:553-62.

8. Wieland U, Jurk S, Weissenborn S, et al. Erythroplasia of Queyrat: koinfekce s kožním karcinogenním lidským papilomavirem typu 8 a genitálními papilomaviry u karcinomu in situ. J Invest Dermatol. 2000;115:396-401.

9. Rubin MA, Kleter B, Zhou M, et al. Detekce a typizace DNA lidského papilomaviru v karcinomu penisu: důkaz pro více nezávislých cest karcinogeneze penisu. Am J Pathol. 2001;159:1211-8.

10. Soskin A, Vieillefond A, Carlotti A, et al. Warty/basaloidní penilní intraepiteliální neoplazie je častější než diferencovaná penilní intraepiteliální neoplazie v neendemických oblastech pro karcinom penisu ve srovnání s endemickými oblastmi: srovnávací studie mezi patologickými sériemi z Paříže a Paraguaye. Hum Pathol. 2012;43:190-6.

11. Velazquez EF, Amin MB, Epstein JI, et al. Protokol pro vyšetření vzorků od pacientů s karcinomem penisu. Arch Pathol Lab Med. 2010;134:923-9.

12. Cubilla AL, Velazquez EF, Young RH. Epitelové léze spojené s invazivním spinocelulárním karcinomem penisu: patologická studie 288 případů. Int J Surg Pathol. 2004;12:351-64.

13. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistiky rakoviny, 2015. CA Cancer J Clin. 2015;65:5-29.

14. Hernandez BY, Barnholtz-Sloan J, German RR, et al. Burden of invasive squamous cell carcinoma of the penis in the United States, 1998-2003. Cancer. 2008;113:2883-91.

15. Wabinga HR, Parkin DM, Wabwire-Mangen F, et al. Trends in cancer incidence in Kyadondo County, Uganda, 1960-1997. Br J Cancer. 2000;82:1585-92.

16. Markowitz LE, Dunne EF, Saraiya M, et al. Human papillomavirus vaccination: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 2014;63:1-30.

17. Bleeker MC, Heideman DA, Snijders PJ, et al. Penile cancer: epidemiology, pathogenesis and prevention [Rakovina penisu: epidemiologie, patogeneze a prevence]. World J Urol. 2008;27:141-50.

18. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol. 1999;189:12-9.

19. Backes DM, Kurman RJ, Pimenta JM, et al. Systematic review of human papillomavirus prevalence invasive penile cancer. Cancer Causes Control. 2009;20:449-57.

20. Miralles-Guri C, Bruni L, Cubilla AL, et al. Human papillomavirus prevalence and type distribution in penile carcinoma. J Clin Pathol. 2009;62:870-8.

21. Cubilla AL, Lloveras B, Alejo M, et al. Význam p16(INK4a) v patologii invazivních dlaždicobuněčných karcinomů penisu: zpráva o 202 případech. Am J Surg Pathol. 2011;35:253-61.

22. Ang KK, Harris J, Wheeler R, et al. Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer. N Engl J Med. 2010;363:24-35.

23. Serup-Hansen E, Linnemann D, Skovrider-Ruminski W, et al. Human papillomavirus genotyping and p16 expression as prognostic factors for patients with American Joint Committee on Cancer stages I to III carcinoma of the anal canal. J Clin Oncol. 2014;32:1812-7.

24. Lont AP, Kroon BK, Horenblas S, et al. Přítomnost vysoce rizikové DNA lidského papilomaviru u karcinomu penisu předpovídá příznivý výsledek v přežití. Int J Cancer. 2006;119:1078-81.

25. Djajadiningrat RS, Jordanova ES, Kroon BK, et al. Human papillomavirus prevalence invasive penile cancer and association with clinical outcome. J Urol. 2015;193:526-31.

26. Bezerra ALR, Lopes A, Santiago GH, et al. Human papillomavirus as a prognostic factor in carcinoma of the penis. Cancer. 2001;91:2315-21.

27. Lopes A, Bezerra ALR, Pinto CAL, et al. p53 jako nový prognostický faktor pro metastázy v lymfatických uzlinách u karcinomu penisu: analýza 82 pacientů léčených amputací a bilaterální lymfadenektomií. J Urol. 2002;168:81-6.

28. Heidegger I, Borena W, Pichler R. Úloha lidského papiloma viru u urologických malignit. Anticancer Res. 2015;35:2513-9.

29. Ferreux E, Lont AP, Horenblas S, et al. Evidence for at least three alternative mechanisms targeting the p16INK4A/cyclin D/Rb pathway in penile carcinoma, one of which is mediated by high-risk human papillomavirus. J Pathol. 2003;201:109-18.

30. Barzon L, Cappellesso R, Peta E, et al. Profilování exprese miRNA souvisejících s lidským papilomavirem u karcinomů penisu. Am J Pathol. 2014;184:3376-83.

31. Busso-Lopes AF, Marchi FA, Kuasne H, et al. Genomické profilování lidského karcinomu penisu předpovídá horší prognózu a přežití. Cancer Prev Res (Phila). 2015;8:149-56.

32. Feber A, Arya M, de Winter P, et al. Epigenetické markery metastáz a HPV indukované tumorigeneze u karcinomu penisu. Clin Cancer Res. 2015;21:1196-206.

33. Winer RL, Hughes JP, Feng Q, et al. Condom use and the risk of genital human papillomavirus infection in young women. N Engl J Med. 2006;354:2645-54.

34. Saibishkumar EP, Crook J, Sweet J. Neonatal circumcision and invasive squamous cell carcinoma of the penis: a report of 3 cases and a review of a literature. Can Urol Assoc J. 2008;2:39-42.

35. Weaver BA, Feng Q, Holmes KK, et al. Evaluation of genital sites and sampling techniques for detection of human papillomavirus DNA in men. J Infect Dis. 2004;189:677-85.

36. Albero G, Castellsagué X, Lin H-Y, et al. Male circumcision and the incidence and clearance of genital human papillomavirus (HPV) infection in men: the HPV Infection in Men (HIM) cohort study. BMC Infect Dis. 2014;14:75.

37. Auvert B, Sobngwi-Tambekou J, Cutler E, et al. Effect of male circumcision on the prevalence of high-risk human papillomavirus in young men: results of a randomized controlled trial conducted in Orange Farm, South Africa [Vliv mužské obřízky na výskyt vysoce rizikového lidského papilomaviru u mladých mužů: výsledky randomizované kontrolované studie provedené v Orange Farm v Jihoafrické republice]. J Infect Dis. 2009;199:14-9.

38. Tobian AAR, Serwadda D, Quinn TC, et al. Male circumcision for the prevention of HSV-2 and HPV infections and syphilis [Mužská obřízka pro prevenci HSV-2 a HPV infekcí a syfilis]. N Engl J Med. 2009;360:1298-309.

39. Gray RH, Serwadda D, Kong X, et al. Male circumcision decreases acquisition and increases clearance of high-risk human papillomavirus in HIV-negative men: a randomized trial in Rakai, Uganda. J Infect Dis. 2010;201:1455-62.

40. Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, et al. Účinnost kvadrivalentní HPV vakcíny proti HPV infekci a onemocnění u mužů. N Engl J Med. 2011;364:401-11.

41. Petrosky E, Bocchini JA, Hariri S, et al. Use of 9-valent human papillomavirus (HPV) vaccine: updated HPV vaccination recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015;64:300-4.

.