Farmakologie
Ačkoli přesný mechanismus účinku antipsychotik nebyl stanoven, předpokládá se, že své antipsychotické účinky uplatňují blokováním dopaminového receptoru typu 2 (D2). Risperidon je silným antagonistou receptoru D2. Pomocí pozitronové emisní tomografie vyšetřovatelé prokázali zvyšující se stupeň obsazení D2-receptoru se zvyšujícími se dávkami dlouhodobě působící injekce risperidonu. Intramuskulární dávky 25 mg obsadily 25-48 % těchto receptorů, zatímco dávky 50 a 75 mg obsadily 59-83 %, resp. 62-72 %. Analýza farmakokinetiky a farmakodynamiky dlouhodobě působícího risperidonu se simulovanými vrcholovými koncentracemi naznačila, že většina subjektů ve velké klinické studii fáze III, které reagovaly na dávku 25 mg každé dva týdny, měla vrcholovou obsazenost D2-receptorů vyšší než 70 %. Předpokládá se, že pro antipsychotickou aktivitu je nutná míra obsazení D2-receptorů 60-65 % a že extrapyramidové nežádoucí účinky (EPS) jsou nejpravděpodobnější, pokud obsazení D2-receptorů přesáhne 80 %.
Risperidon je také silným antagonistou na 5-hydroxytryptaminových receptorech typu 2 (5-HT2). To může mít za následek sníženou náchylnost ke vzniku EPS. Risperidon má vysokou afinitu jak k 5-HT2-receptorům, tak k D2-receptorům. Nemá afinitu k cholinergním receptorům, váže se na α1-adrenergní receptory a má nízkou afinitu k H1-histaminergním a α2-adrenergním receptorům.
Aktivitu risperidonu vyvíjí jak risperidon, tak jeho aktivní metabolit, 9-hydroxyrisperidon. Při interpretaci farmakokinetických údajů o risperidonu se berou v úvahu kombinované hladiny těchto entit.
Po jednorázovém podání dlouhodobě působícího risperidonu dochází k malému počátečnímu uvolnění léčiva, které představuje méně než 1 % podané dávky. Po dobu tří týdnů se uvolňuje jen velmi málo dalšího léčiva. Po tomto zpožděném období začíná hlavní uvolňování risperidonu. Uvolňování přetrvává během 4.-6. týdne po podání a odeznívá do 7. týdne. Opakovaným podáváním každé dva týdny se dosáhne ustálených plazmatických hladin po čtvrté injekci. Pokud se v perorální léčbě pokračuje v plné dávce po dobu tří týdnů po první injekci, jsou hladiny v korytu po první a druhé injekci srovnatelné s hladinami v korytu v ustáleném stavu pozorovanými po podání čtyř nebo pěti injekcí. To vedlo k doporučení pokračovat v perorální léčbě plnou dávkou po dobu prvních tří týdnů léčby injekčním přípravkem.
Zvyšování dávek dlouhodobě působícího risperidonu v injekci v rozmezí 25-75 mg vede k lineárnímu zvýšení plochy pod křivkou koncentrace proti času (AUC). V 15týdenní otevřené studii u 86 pacientů se schizofrenií měli ti, jejichž stav byl stabilizován podáváním 2 , 4 nebo 6 mg perorálního risperi-donu denně po dobu nejméně 4 týdnů, AUC podobné jako při podávání dlouhodobě působící injekce risperidonu v dávkách 25, 50 nebo 75 mg každé 2 týdny. Zatímco trough plazmatické koncentrace perorálního a injekčního přípravku byly podobné, maximální plazmatická hladina byla u dlouhodobě působícího přípravku o 25-32 % nižší (p < 0,05, analýza rozptylu). Dlouhodobě působící injekční přípravek tedy způsobuje snížení kolísání plazmatické koncentrace risperidonu v rozmezí peak-to-trough (rozmezí 56-71 %) ve srovnání s perorální léčbou (118-129 %) ( tabulka 1 ).
Hladiny risperidonu v plazmě nejsou dobře korelovány s klinickými účinky, takže klinické důsledky ekvivalence dávkování mezi perorálním a dlouhodobě působícím injekčním přípravkem a snížení fluktuací mezi vrcholem a hladinou jsou nejasné. Vzhledem k tomu, že vyšší obsazenost D2-receptorů je spojena se zvýšeným výskytem nežádoucích účinků, mohou nižší vrcholové koncentrace vést ke zlepšení snášenlivosti. U starších depotních antipsychotik bylo klinických účinků dosaženo při plazmatických koncentracích, které byly poněkud nižší než koncentrace dosažené perorálně. Proto mohou být vyžadovány spíše nižší dávky než farmakokineticky ekvivalentní dávky injekčního přípravku.
Kromě rozdílů ve fázích absorpce a uvolňování je farmakokinetika perorálního a dlouhodobě působícího risperidonu podobná. Risperidon se rychle distribuuje do celého těla s distribučním objemem 1-2 l/kg. V plazmě se risperidon váže na albumin a α1 kyselý glykoprotein. Vazba risperidonu na plazmatické bílkoviny je 90 % a jeho metabolitu 9-hydroxyrisperidonu 77 %. Risperidon je metabolizován izoenzymem cyto-chromu P-450 (CYP) 2D6 na 9-hydroxyrisperidon, který má farmakologickou aktivitu podobnou jako risperidon. Risperidon a jeho metabolit tvoří aktivní antipsychotickou část. Alternativní cestou metabolismu risperidonu je N-dealkylace. Clearance risperidonu a 9-hydroxyrisperidonu je 5,0 a 13,7 l/h u extenzivních metabolizátorů CYP2D6 a 3,2 a 3,3 l/h u špatných metabolizátorů. Poločas perorálního risperidonu je přibližně 3 hodiny, zatímco poločas 9-hydroxyrisperidonu je 24 hodin. Poločas dlouhodobě působícího risperidonu je 4 až 6 dní spíše z důvodu profilu prodlouženého uvolňování než metabolického poločasu. Dlouhodobě působící risperidon se z těla zcela vyloučí po šesti až sedmi týdnech. Během dlouhodobého užívání (12 měsíců) u osob, které byly léčeny 25 až 75 mg dávkami risperidonu v injekci s dlouhodobým účinkem každé dva týdny, nebyla pozorována žádná akumulace risperidonu.