Existuje stále více důkazů, že ischemická cévní mozková příhoda zhoršuje demenci, což vede k efektu „sněhové koule“. V případě mozkové amyloidní angiopatie (CAA) se u pacientů neprojevuje pouze demence, ale také krvácení, lobární hermoragie a ischemická cévní mozková příhoda. Předpokládáme, že intimní interakce mezi ukládáním amyloidu, zánětlivou reakcí, poruchami hematoencefalické bariéry (BBB) a ischémií přispívají k pokračující neurodegeneraci. Budeme studovat vliv ischemické cévní mozkové příhody na amyloidovou patologii a naopak hodnocením klíčových hráčů neurovaskulární jednotky, např. BBB.Přitom budou použity modely in-vitro a transgenní myší modely s amyloidem, které budou analyzovány zobrazovacími technikami pro neuronální sítě, reorganizaci a funkce transportérů BBB po vyvolání ischemické cévní mozkové příhody. Prostřednictvím multidisciplinární analýzy napříč nemocemi kombinující farmakologické biotechnology, radiofarmakology, odborníky na BBB, zobrazování, biomarkery a Alzheimerovu chorobu a odborníky na mrtvici nabídneme nové vnímání neurodegenerace. K tomu využijeme vynikající probíhající spolupráci mezi partnery projektu 7. RP financovaného Evropskou unií.Výzkumné otázky, které budou řešeny, jsou: 1) Jsou změny BBB důsledkem ukládání Aβ v mozkových cévách? 2) Dochází k perfuzi, změnám neuronální sítě nebo vaskulární depozici Aβpřed vznikem mozkových amyloidních plaků? 3) Změní existující depozita amyloidu patofyziologickou reakci na cévní mozkovou příhodu? 4) Ovlivní ischemie dlouhodobě ukládání amyloidu? 5) Existují biomarkery identifikující poruchy BBB nebo transportní proteiny amyloidu? 6) Mohou být tyto biomarkery využity v klinické situaci?Projekt se zaměří na dynamické změny ve vzorcích endoteliálních ABC transportérů pomocí modelů CAA, které jsou vystaveny přechodné MCAO. Hladiny exprese těsných spojů a mediátorů endocytózy Aβ budou korelovány s příslušnými signálními drahami, jako je oxidační stres, hypoxie a zánět.Budou použity pokročilé zobrazovací techniky. Kromě toho navrhujeme identifikovat nové biomarkery amolekulární dráhy pomocí TgCRND8 a APP23 APP-transgenní myší linie jakoexperimentálního modelu mozkové β-amyloidózy a ověříme tyto poznatky v klinické multicentrické studii pacientů s CAA s cévní mozkovou příhodou pomocí MRI, PET a analýzy mozkomíšního moku v akutní a chronické fázi.Připomínky k úpravám předběžného návrhu:- Podle návrhů recenzentů jsme podrobněji popsali koordinaci směrem k výsledkům v oddíle „časový plán“ a „výsledky“ a využili jsme většího objemu tohoto „úplného návrhu“ k podrobnějšímu popisu úkolů a spolupráce.- Podrobněji jsme se zaměřili na problematiku biomarkerů v pracovním balíčku 3 a 4 (recenzent 2)- Podle doporučení recenzenta jsme přidali RNA seq. (WP5) pro hodnocení cest a analýzu biomarkerů a samozřejmě bude do konsorcia zařazen profesionální statistik. Domácí statistik od partnera 1 (univerzita v Heidelbergu) a pro klinickou studii „Koordinační centrum pro klinické studie – Heidelberg“- Abychom zvýšili dopad naší studie, ověříme naše experimentální výsledky u pacientů s CAA v klinické studii ve dvou centrech WP6 (recenzent 1)- Z důvodu menší finanční podpory našeho španělského partnera jsme se rozhodli provést klinickou studii s pacienty s CAA pouze ve dvou centrech (Heidelberg a Homburg). To je také jednodušší z hlediska technických otázek a dostupnosti PET zobrazování. Finanční podporu pro tuto pilotní studii poskytnou místní univerzity a výrobce Aß PET traceru.

.