Neuroendokrinní nádory (NET) představují širokou skupinu nádorů klasifikovaných podle místa vzniku a histologických charakteristik. Podle analýzy databáze Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) byl výskyt NET ve Spojených státech v roce 2004 odhadován na 5,25/100 000; tento údaj byl pravděpodobně podhodnocen vzhledem k tomu, že tyto nádory často nejsou hlášeny nebo nejsou diagnostikovány. Bronchiální karcinoidy tvoří 25-30 % všech NET, zatímco gastroenteropankreatické (GEP) NET tvoří 65-70 %. V rámci gastrointestinálního traktu jsou nejčastějšími místy vzniku tenké střevo (včetně apendixu), žaludek a konečník, vzácně může být postižen i brzlík a další místa.
Shromažďující se důkazy ukazují, že pankreatické NET jsou biologicky i klinicky odlišné od ostatních NET, a proto by neměly být sdružovány do jedné skupiny s ostatními NET. Také termín „karcinoid“ by neměl být používán k popisu pankreatických NET, ačkoli se používá pro jiné NET. Na základě diferenciace nádoru rozdělila Světová zdravotnická organizace v roce 2010 NET do skupin na dobře diferencované (low- nebo intermediate-grade) nebo špatně diferencované (high-grade) nádory. Ačkoli stále probíhá značná diskuse o klinicky nejvhodnějších mezních hodnotách pro tuto klasifikaci, NET GEP s mitotickým indexem < 2 mitózy na 10 vysoce výkonných polí (HPF) a indexem Ki-67 < 3 % jsou považovány za NET nízkého stupně a NET s mitotickým indexem 2-20 mitóz na 10 HPF a indexem Ki-67 3-20 % za NET středního stupně. Karcinoidy plic a thymu jsou považovány buď za typické, s mitotickým indexem < 2 mitózy na HPF a bez nekrózy, nebo za atypické, s mitotickým indexem 2-10 mitóz na HPF a se zaznamenanými ložisky nekrózy. NET s vyšším mitotickým indexem a/nebo indexem Ki-67 jsou klasifikovány jako NET vysokého stupně nebo špatně diferencované. NET mohou být funkční, produkovat hormony, které způsobují příznaky, jako je klasický karcinoidní syndrom (občasné zarudnutí obličeje, průjem), nebo v případě pankreatických NET příznaky způsobené nadbytkem inzulínu, glukagonu, gastrinu nebo jiných peptidů. NET mohou být také asymptomatické nebo nefunkční. Léčba NET je tedy dvousečná, zaměřená na zmírnění symptomů v případě funkčních nádorů a na kontrolu onkologické progrese u všech pacientů.
Chirurgická (nebo endoskopická, pokud je to možné) resekce je léčbou volby u většiny lokoregionálních NET. V případě střevních karcinoidů se doporučuje chirurgická resekce střeva, regionální lymfadenektomie a pečlivé vyšetření celého střeva za účelem vyhledání dalších lézí. V případě karcinoidů slepého střeva a konečníku odstraněných prostou apendektomií, resp. endoskopií, se doporučuje další chirurgický zákrok v případě špatných prognostických znaků, včetně lymfovaskulární invaze a atypických histologických znaků, a/nebo u nádorů větších než 2 cm. U pacientů s oligometastatickým onemocněním je resekce veškerého viditelného onemocnění spojena s prodloužením přežití, ale u většiny pacientů dojde k recidivě onemocnění, obvykle do 5 let. Zda je lepší výsledek způsoben výběrem pacientů s dobrou prognózou pro operaci nebo debulking efektem resekce, nelze zjistit bez prospektivních, kontrolovaných studií. Ošetřující lékaři si musí být rovněž vědomi dalších potenciálních lokálních komplikací NET tenkého střeva, včetně střevní obstrukce v důsledku velké primární léze, trakce mezenteria nebo ischemie v důsledku cévní kompromitace z regionální lymfadenopatie, které mohou vyžadovat operaci. Také karcinoidové onemocnění srdce je podceňovanou komplikací a mělo by být zváženo u pacientů s karcinoidovým syndromem se srdečními příznaky a u pacientů podstupujících chirurgické zákroky.
Všem pacientům se symptomy sekundárně způsobenými produkcí hormonů by měl být při stanovení diagnózy nasazen analog somatostatinu. Nedávná analýza využívající údaje z databáze SEER-Medicare naznačuje, že pacienti s karcinoidním syndromem mohou být nedostatečně léčeni, zejména na počátku onemocnění u starších pacientů. Navíc se zdá, že nedostatečná léčba je spojena s horším přežitím. Z dostupných analogů somatostatinu (lanreotid, oktreotid a pasireotid) je v současné době schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro kontrolu hormonálních příznaků spojených s NET pouze oktreotid (dostupný ve formě dlouhodobě působícího přípravku podávaného intramuskulárně jednou měsíčně nebo ve formě krátkodobě působícího přípravku pro průlomové příznaky). Pacienti mohou kromě oktreotidu LAR vyžadovat krátkodobě působící oktreotid, obvykle 100-250 μg až 3krát denně při průlomových symptomech, zejména během prvních 10 až 14 dnů po injekci LAR, kdy se čeká na terapeutickou hladinu. U pacientů s progredujícími nebo špatně kontrolovanými příznaky lze dávky analogů somatostatinu podle potřeby zvýšit; podle potřeby lze také zvážit léčbu zaměřenou na játra, jako je radiofrekvenční ablace, radioembolizace, chemoembolizace a vzácně chirurgické odstranění jater.
U pacientů, kteří dostávají IM analogy somatostatinu, jako je oktreotid LAR, je třeba dbát opatrnosti, aby byla zajištěna správná technika. Ve studii provedené naší skupinou bylo až 50 % injekcí potenciálně podáno nevhodně, přičemž se vytvořila podkožní ložiska, která byla zachycena na CT snímcích. Také pacienti mohou mít při podávání analog somatostatinu nadále průjem; je třeba mít na paměti, že to může být způsobeno jinými faktory než karcinoidovým syndromem – například předchozími resekcemi střeva, autonomní dysfunkcí v důsledku předchozích operací a exokrinní pankreatickou insuficiencí způsobenou oktreotidem (kterou lze zvládnout pomocí doplňků pankreatických enzymů, jako jsou kapsle pankrelipázy). Systémová léčba neresekabilních metastazujících plicních, gastrointestinálních a pankreatických karcinoidů se výrazně liší. U pacientů s NET neznámého původu (až 13 % všech pacientů s NET podle studie databáze SEER) je proto třeba pokusit se určit původ nádoru, a to na základě histologie nádoru, zobrazovacích metod a/nebo endoskopie (zejména za účelem zjištění, zda pacient má či nemá primární NET pankreatu), což pomůže při rozhodování o léčbě. Existují rozpory ohledně optimální doby zahájení léčby pro onkologickou kontrolu (při diagnóze vs. při progresi). Tato rozhodnutí jsou založena na analýze potenciálních rizik a přínosů. V naší praxi se přikláníme k pečlivému sledování pacientů s indolentním onemocněním s nízkým objemem, s pravidelnými snímky, a léčbu zahajujeme při progresi. Těm s velkoobjemovými nádory a/nebo agresivnějším klinickým průběhem, u nichž může být riziko rozvoje symptomů nebo orgánové dysfunkce při progresi, nabízíme léčbu okamžitě.
GEP NETs
Na základě studie fáze III PROMID, která prokázala přínos oktreotidu LAR oproti placebu u pacientů s karcinoidy tenkého střeva, pokud jde o primární cílový ukazatel doby do progrese (14,3 měsíce vs 6 měsíců; P = .000072), byla role analog somatostatinu pro kontrolu onemocnění dobře stanovena. Nedávno ukončená studie CLARINET rozšířila použití analog somatostatinu na širší skupinu NET GEP, protože prokázala přínos v přežití bez progrese (PFS) u lanreotidu ve srovnání s placebem v této populaci pacientů (nedosaženo vs 18 měsíců; P = .002), ačkoli většina pacientů měla NET pankreatu nebo karcinoidy tenkého střeva. Lanreotid (podávaný hlubokou podkožní injekcí jednou měsíčně) v současné době na základě těchto výsledků čeká na schválení FDA pro tuto indikaci; protože se podává hlubokou podkožní injekcí, je potenciální možností pro pacienty, kteří mohou mít potíže s injekcemi oktreotidu LAR IM. Ačkoli je interferon potenciální možností záchranné léčby po selhání somatostatinových analogů u pacientů s karcinoidem, jeho použití je vzhledem k profilu vedlejších účinků omezené. Studie fáze III RADIANT-2, která randomizovala pacienty s progresivními funkčními karcinoidními nádory na oktreotid LAR s inhibitorem mammalian target of rapamycin (mTOR) everolimem nebo bez něj, prokázala zlepšení mediánu PFS o 5,1 měsíce po přidání everolimu. Toto zlepšení však nedosáhlo předem stanovené hranice statistické významnosti, a proto everolimus není v současné době schválen FDA pro léčbu funkčních karcinoidů. Údaje ze stejné studie také ukázaly, že přidání everolimu k oktreotidu významně snížilo hormonální sekreci. Výsledky studie RADIANT-4 (NCT01524783), která ukončila akrualizaci, pomohou řešit úlohu everolimu u nepankreatických NET střevního a plicního původu. Preferujeme zařazování pacientů s nepankreatickými NET trávicího traktu, jejichž onemocnění progredovalo při léčbě analogy somatostatinu, do klinických studií, pokud je to možné.
Přestože NET pankreatu mají agresivnější klinický průběh, nedávné pokroky přinesly další důležité možnosti léčby, které mění přirozený průběh tohoto onemocnění. Velké placebem kontrolované studie fáze III u pacientů s NET pankreatu prokázaly zlepšení PFS u cílených látek, jako je everolimus (11 měsíců vs 4,6 měsíce; P < .001) a inhibitor multityrozinkinázy vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) sunitinib (11,4 měsíce vs 5,5 měsíce; P < .001). Retrospektivní a malé prospektivní randomizované studie naznačují, že NET slinivky břišní reagují také na cytotoxickou chemoterapii: série MD Anderson Cancer Center ukázala až 39% míru odpovědi při léčbě fluorouracilem, doxorubicinem a streptozocinem. Menší série naznačují aktivitu temozolomidu v kombinaci s více látkami; temozolomid však nikdy nebyl prospektivně hodnocen jako samostatná látka. Jeho role je v současné době zkoumána v randomizované studii fáze II Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2211 (temozolomid vs temozolomid a kapecitabin; NCT01824875).
Obvykle volíme léčbu na základě klinického scénáře. Například pacientům s velkoobjemovým onemocněním nebo hraničně resekabilními NET pankreatu nabízíme dopřednou chemoterapii k odbourání, zatímco ostatním pacientům nabízíme buď analog somatostatinu, nebo cílenou látku v závislosti na jejich komorbiditách a profilu vedlejších účinků léku. Sunitinib je spojen s hypertenzí, což odráží jeho anti-VEGF aktivitu, zatímco everolimus může způsobovat hyperglykémii; proto mohou být pacienti s nekontrolovaným diabetem mellitem léčeni sunitinibem, zatímco pacienti s hypertenzí mohou být vhodnější pro léčbu everolimem. Na rozdíl od NET pankreatu nereagují ostatní karcinoidy trávicího traktu na chemoterapeutika, která se v těchto případech obvykle nepoužívají.
Bronchiální a thymické karcinoidy
Na rozdíl od NET GEP neexistují žádná doporučení, která by pomohla usměrnit terapii pokročilých bronchiálních a thymických karcinoidů. U lokálně pokročilých, neresekabilních případů byla jako možnost navržena chemoradioterapie. V retrospektivní analýze databáze SEER u karcinoidů thymu však ozařování neprokázalo žádný přínos pro přežití. Ve skutečnosti bylo celkové přežití významně horší u pacientů, kteří byli ozařováni. To mohlo být způsobeno výběrovým zkreslením, kdy pacienti s pokročilejším onemocněním nebo neúplnou resekcí častěji dostávali ozařování. Pacienti s progresivním metastatickým onemocněním byli v malých sériích případů a studiích léčeni analogy somatostatinu, chemoterapeutiky, jako je léčba na bázi platiny nebo temozolomidu, nebo cílenými látkami, jako je everolimus nebo bevacizumab; žádná z těchto látek však nebyla testována v randomizovaných studiích. Probíhající studie LUNA (NCT01563354) porovnává pasireotid LAR, everolimus nebo jejich kombinaci u NET plic a thymu.
Jiné možnosti léčby
Transarteriální přístupy, jako je transarteriální embolizace, transarteriální chemoembolizace a transarteriální radioembolizace, jsou možnosti, které mohou být užitečné pro kontrolu symptomů a onemocnění u pacientů s difuzním, neresekabilním onemocněním s převahou jater. Randomizované studie hodnotící tyto modality však chybí. Radionuklidová terapie s peptidovými receptory (PRRT) je experimentální terapie založená na vysoké prevalenci somatostatinových receptorů na buňkách NET a ve studiích s jedním ramenem prokázala přínos. Randomizované studie, včetně NETTER-1 (PRRT na bázi lutecia-177 vs. vysoké dávky oktreotidu u pacientů s progredujícími NET středního střeva; NCT01578239) a CASTOR (PRRT vs. interferon u nepankreatických NET trávicího traktu s rezistencí na somatostatinová analoga; NCT01860742), poskytnou více informací o účinnosti a bezpečnosti tohoto přístupu.
Závěr
Léčba NET vyžaduje adekvátní patologické vyšetření ke stanovení diferenciace a stupně nádoru s následným posouzením pro kurativní resekci. U pacientů s pokročilými neresekabilními NET existuje několik možností léčby; která z nich může být zvážena, závisí na místě vzniku nádoru. U všech pacientů s pokročilým funkčním nádorem zvažte podání analoga somatostatinu. Nejnovější údaje naznačují, že analoga somatostatinu zpomalují onkologickou progresi u GEP NET. Everolimus a sunitinib prokázaly solidní přínos pro pacienty s pokročilými NET pankreatu. Cytotoxická chemoterapie u NET pankreatu by měla být vyhrazena pro pacienty s objemným, symptomatickým nebo progredujícím onemocněním. Úlohu everolimu u nepankreatických NET hodnotí studie RADIANT-4.
Zveřejnění finančních informací: Dr. Yao působí jako konzultant společností Novartis a Ipsen a obdržel podporu na výzkum od společnosti Novartis. Dr. Dasari nemá žádné významné finanční zájmy ani jiné vztahy s výrobci jakýchkoli produktů nebo poskytovateli jakýchkoli služeb uvedených v tomto článku.
1. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. Sto let po „karcinoidu“: epidemiologie a prognostické faktory neuroendokrinních nádorů u 35 825 případů ve Spojených státech. J Clin Oncol. 2008;26:3063-72.
2. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer. 2003;97:934-59.
3. Clark OH, Benson AB, 3rd, Berlin JD, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Neuroendocrine tumors. J Natl Compr Canc Netw. 2009;7:712-47.
4. Glazer ES, Tseng JF, Al-Refaie W, et al. Long-term survival after surgical management of neuroendocrine hepatic metastases. HPB (Oxford). 2010;12:427-33.
5. Shen C, Shih YC, Xu Y, Yao JC. Užívání oktreotidu s dlouhodobým opakovaným účinkem u starších pacientů s karcinoidním syndromem a výsledky přežití: populační analýza. Cancer. 2014;120:2039-49.
6. Boyd AE, DeFord LL, Mares JE, et al. Improving the success rate of gluteal intramuscular injections. Pankreas. 2013;42:878-82.
7. Rinke A, MĂĽller HH, Schade-Brittinger C, et al. Placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, prospektivní, randomizovaná studie účinku oktreotidu LAR na kontrolu růstu nádoru u pacientů s metastatickými neuroendokrinními nádory středního střeva: zpráva studijní skupiny PROMID. J Clin Oncol. 2009;27:4656-63.
8. Caplin ME, Pavel M, Cwikla JB, et al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2014;371:224-33.
9. Pavel ME, Hainsworth JD, Baudin E, et al. Everolimus plus oktreotid s dlouhodobým opakovaným účinkem pro léčbu pokročilých neuroendokrinních nádorů spojených s karcinoidním syndromem (RADIANT-2): randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 3. Lancet. 2011;378:2005-12.
10. Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. Everolimus u pokročilých neuroendokrinních nádorů pankreatu. N Engl J Med. 2011;364:514-23.
11. Raymond E, Dahan L, Raoul JL, et al. Sunitinib malát pro léčbu neuroendokrinních nádorů pankreatu. N Engl J Med. 2011;364:501-13.
12. Kouvaraki MA, Ajani JA, Hoff P, et al. Fluorouracil, doxorubicin a streptozocin v léčbě pacientů s lokálně pokročilými a metastatickými endokrinními karcinomy pankreatu. J Clin Oncol. 2004;22:4762-71.
13. Moertel CG, Lefkopoulo M, Lipsitz S, et al. Streptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil nebo chlorozotocin v léčbě pokročilého karcinomu z buněk ostrůvků. N Engl J Med. 1992;326:519-23.
14. Moertel CG, Hanley JA, Johnson LA. Samotný streptozocin ve srovnání se streptozocinem plus fluorouracilem v léčbě pokročilého karcinomu z buněk ostrůvků. N Engl J Med. 1980;303:1189-94.
15. Gaur P, Leary C, Yao JC. Thymic neuroendocrine tumors: a SEER database analysis of 160 patients. Ann Surg. 2010;251:1117-21.
.