Syndrom Hutchinsonovy-Gilfordovy progerie (HGPS) je extrémně vzácné a fatální autozomálně dominantní genetické onemocnění, které způsobuje zrychlené stárnutí u dětí. Osoby, které se narodily s progerií, se obvykle dožívají středního věku nebo 20 let. HGPS je způsoben hromaděním progerinu (bílkoviny změněné během normálního stárnutí) v jaderném obalu. Většina lidí s HGPS má v sobě záměnu jednoho nukleotidu (GGC→GGT; G608G) v exonu 11 genu kódujícího lamin A . Tato mutace aktivuje kryptické sestřihové donorské místo, což nakonec vede ke zkrácené, trvale farnesylované izoformě prelaminu A (progerinu), která má u HGPS za následek dimorfní jaderný fenotyp. Reverze mutace HGPS u myší pomocí CRISP-Cas9 prodlužuje dlouhověkost, což poukazuje na možný terapeutický přístup . Tato léčebná strategie je však ještě daleko od uplatnění u lidí. Proto je hlavní strategií léčby tohoto devastujícího onemocnění zlepšení hlavních příznaků, které vyplývají z produkce a akumulace progerinu .

Nedávná studie však popisuje alternativní strategii léčby HGPS . Stejně jako u lidí vykazují myši s HGPS nadměrnou kalcifikaci cév, což je běžný klinický projev spojený se stárnutím, cukrovkou a chronickým onemocněním ledvin. Toto zvýšené ukládání vápníku na stěně aorty u myší s HGPS je způsobeno nedostatkem extracelulárního pyrofosfátu , silného endogenního inhibitoru kalcifikace . Toto snížení hladiny extracelulárního pyrofosfátu u HGPS myší je důsledkem narušené syntézy pyrofosfátu jak v aortě, tak v krvi, což je zase způsobeno třemi faktory. Prvním je zvýšená regulace tkáňové nespecifické alkalické fosfatázy (TNAP), hlavního enzymu podílejícího se na degradaci pyrofosfátu (obr. 1). Druhým je up-regulace ektonukleosidtrifosfát difosfohydrolázy (eNTPD), enzymu, který hydrolyzuje ATP za uvolnění dvou fosfátů a AMP (obrázek 1). Třetí je snížená produkce ATP (zdroj pyrofosfátu) v důsledku mitochondriální dysfunkce spojené se sníženou aktivitou komplexu IV .

Pyrofosfát vzniká hydrolýzou extracelulárního ATP prostřednictvím eNPP (ektonukleotid pyrofosfatáza/fosfodiesteráza; obrázek 1); ztráta funkce eNPP má za následek generalizovanou arteriální kalcifikaci v kojeneckém věku, která je charakterizována kalcifikací tepen . Studie na myších HGPS navíc ukazuje, že extracelulární ATP hraje rozhodující roli jako zdroj pyrofosfátu i jako přímý inhibitor vaskulární kalcifikace . Pozoruhodné je, že aktivita eNTPD (ATP→fosfát) v aortě a krvi převažuje nad aktivitou eNPP (ATP→pyrofosfát). Více než 90 % extracelulárního ATP je hydrolyzováno za uvolnění fosfátu, proto méně než 10 % hydrolyzovaného extracelulárního ATP vytváří v aortě a krvi pyrofosfát. To se zvyšuje ztrátou plazmatické aktivity eNPP .

Snížená produkce ATP vedle degradace pyrofosfátu a snížené syntézy pyrofosfátu (v důsledku zvýšení poměru eNTPD/eNPP) u myší HGPS vede k výraznému snížení dostupnosti pyrofosfátu . Kombinovaná inhibice eNTPD a TNAP ex vivo zvyšuje dostupnost pyrofosfátu v aortě i v krvi a zabraňuje kalcifikaci stěny aorty . Náhradní terapie ATP zabraňuje kalcifikaci cév, aniž by ovlivnila délku života HGPS myší. Naopak kombinovaná léčba ATP a inhibitory TNAP a eNTPD prodlužuje délku života a zabraňuje kalcifikaci cév . Ačkoli je vaskulární kalcifikace závislá na plazmatických hladinách ATP a pyrofosfátu, kombinovaná léčba ATP a inhibitory eNTPD/TNAP může zvýšit dostupnost ATP v místní tkáni, a tím poskytnout více energie pro udržení života.

Tato nová strategie léčby HGPS by mohla představovat alternativní terapii tohoto devastujícího syndromu. Kromě toho může poskytnout alternativu k substituční terapii eNPP k obnovení extracelulární hladiny pyrofosfátu u onemocnění způsobených nedostatkem pyrofosfátu .