Klinická pozorování lidských nádorů naznačují, že nádory mají tendenci procházet v průběhu onemocnění řadou změn; například růst, který se původně zdál být benigní, se může vyvinout v maligní, smrtící rakovinu. Tento proces evoluce a progrese nádorů je s největší pravděpodobností způsoben získanou genetickou variabilitou v rámci vyvíjejících se klonů nádorů spolu s selekčními tlaky hostitele, které vedou ke vzniku nových klonálních sublinií s rostoucím růstem nebo malignitou.

Progresi nádorů směrem k malignitě doprovází rostoucí genetická nestabilita postupujících buněk. Četné studie skutečně dospěly k závěru, že vysoce metastatické buňky jsou trvale fenotypově a genotypově méně stabilní než jejich nemetastatické protějšky. To naznačuje, že rychlé vytváření diverzity během progrese může být přinejmenším částečně způsobeno zvýšenou genetickou nestabilitou nádorových buněk. Dalším mechanismem generování diverzity nádorových buněk je, že „epigenetické“ jevy by mohly vytvářet biologickou diverzifikaci prostřednictvím modifikací DNA s vyloučením změny sekvence DNA.

V době, kdy je diagnostikována rakovina, může léze přesáhnout velikost 1 cm3, a obsahovat tak > 109 buněk. Zničení 99,9 % buněk, což je vskutku pozoruhodný úspěch, stále ponechává 106 buněk, které se mohou množit a rychle vytvářet biologickou rozmanitost, včetně variant odolných vůči léčbě. Tři hlavní oblasti, ve kterých se biologická heterogenita novotvarů pravděpodobně ukáže jako prakticky důležitá, jsou detekce nádorových ložisek pomocí monoklonálních protilátek nebo markerů nádorových buněk, návrh screeningových postupů pro nové léčebné modality a konečně použití jiných léčebných režimů než chirurgické resekce.

Důsledky diverzity nádorových buněk pro výsledek léčby metastáz rakoviny nelze přeceňovat. Heterogenní povaha odpovědi subpopulací maligních nádorových buněk na cytotoxické léky a další léčebné modality způsobuje, že je nepravděpodobné, že by jediný léčebný režim dokázal zničit všechny buňky v nádoru. V mnoha klinických situacích se po ukončení léčebného protokolu s použitím kombinovaných léků, který eliminuje klinicky zjistitelnou nádorovou zátěž, zavádějí nové režimy až tehdy, když se u pacienta po určité době objeví klinické známky recidivy onemocnění. Bohužel v době, kdy je recidivující onemocnění diagnostikováno a podrobeno novému léčebnému protokolu, se nádorové buňky v recidivující lézi (lézích) pravděpodobně výrazně liší od buněk v původním nádoru.

V průběhu let řada badatelů využila imunitní mechanismy hostitele ke kontrole metastáz nádorových onemocnění. Ke zničení nádorových buněk bylo použito několik přístupů využívajících specifické i nespecifické imunologické manipulace. V praxi se však zdá, že pro úspěšné použití imunologických technik ke kontrole metastáz nádorových onemocnění existují nejméně tři hlavní složky: (1) heterogenní antigenní povaha zhoubných novotvarů; (2) vnitřní antigenicita metastatických nádorových buněk; a (3) schopnost primárního hostitele rozpoznat a zničit citlivé nádorové buňky.

Aktivní oblastí klinického výzkumu imunitní terapie metastáz je použití monoklonálních protilátek nebo imunokonjugátů. Samotné monoklonální protilátky mohou být užitečné pro specifické blokování kroků v patogenezi metastáz. Imunokonjugáty se používají k cílení těchto cytotoxických látek na metastázy. Jednou z cest, jak obejít problém heterogenity při léčbě monoklonálními protilátkami, je použití různých kombinací monoklonálních protilátek cílených na různé antigeny.

Dalším přístupem k imunoterapii metastáz je stimulace buněčné imunity hostitele pomocí vakcín složených z nádorových buněk izolovaných z primárních nádorů nebo metastáz. Je třeba vzít v úvahu antigenní heterogenitu buněk osídlujících metastázy. Poznání, že primární maligní nádory se neskládají z jednotných celků, ale obsahují subpopulace buněk s různými biologickými vlastnostmi, vyžaduje kritické přehodnocení přístupů k terapii. Heterogenita existuje mezi pacienty se stejným onemocněním a biologická heterogenita existuje i mezi buňkami osídlujícími jeden nádor. Tato složitost a různorodost nádorových onemocnění naznačuje, že musíme každého pacienta s nádorovým onemocněním považovat za pacienta s jedinečným onemocněním.

Biologická heterogenita primárních nádorů a metastáz představuje pro terapii tři důsledky. Za prvé, cílená léčba vyžaduje cíl. Za druhé, heterogenní onemocnění nelze léčit homogenní terapií. Za třetí, chronické onemocnění nelze léčit akutně. Vážné zvážení těchto principů by mělo umožnit navrhnout lepší terapie pro fatální fázi metastáz nádorových onemocnění.

.