TEXT

U tohoto záznamu je použito číselné označení (#), protože cri-du-chat syndrom je dobře popsaná částečná aneuzomie vzniklá delecí krátkého raménka chromozomu 5. Existuje vysoká pravděpodobnost, že za fenotyp je zodpovědná delece více genů, a také důkaz, že na fenotypových změnách syndromu cri-du-chat se specificky podílí delece genu pro telomerázovou reverzní transkriptázu (TERT; 187270).

Syndrom cri-du-chat byl poprvé popsán Lejeunem et al (1963) jako dědičný vrozený syndrom spojený s delecí části krátkého raménka 5. chromozomu. Velikost delecí se může lišit od extrémně malých a zahrnujících pouze pás 5p15.2 až po celé krátké raménko. Ačkoli většina delecí vzniká jako nové mutace, přibližně 12 % je důsledkem nevyvážené segregace translokací nebo rekombinace zahrnující pericentrickou inverzi u jednoho z rodičů.

Syndrom kri-du-chat je u malých dětí charakterizován mikrocefalií, kulatým obličejem, hypertelorismem, mikrognácií, epikantálními záhyby, nízko posazenýma ušima, hypotonií a těžkou psychomotorickou a mentální retardací. Jedním z nejcharakterističtějších znaků u novorozenců je vysoký kočičí pláč, který se obvykle považuje za diagnostický pro tento syndrom (viz Overhauser et al., 1994); charakteristický kočičí pláč bez typických dysmorfických a závažných vývojových rysů syndromu byl však zjištěn u jedinců s delecí omezenou na 5p15.3 (viz Overhauser et al., 1994 a Gersh et al., 1995).

Kjaer a Niebuhr (1999) studovali profilové rentgenové snímky lebky u 23 pacientů se syndromem cri-du-chat shromážděných v Dánsku v 70. letech 20. století. Dvacet dva pacientů mělo terminální deleci chromozomu 5 a 1 pacient měl intersticiální deleci. Úhel lebeční báze byl ve většině případů zmenšený a v žádném případě zvětšený ve srovnání s věkovými normami pro normální jedince. U pacientů s terminálními delecemi se vyskytly malformace kostěných kontur sella turcica a clivus cri-du-chat. Poukázali na to, že tato specifická oblast lebeční baze se vyvíjí kolem notochordu v místě, odkud se dorzálně vyvíjí mozkový kmen odvozený od rombencefalie, pons a mozeček a odkud ventrálně migrují neurony do hrtanu. Předpokládali, že na projevech syndromu cri-du-chat se podílí kraniální vývojové pole vycházející z notochordální lokalizace.

Van Buggenhout et al. (2000) poukázali na to, že s přibývajícím věkem se klinický obraz syndromu cri-du-chat stává méně nápadným. Prezentovali 7 pacientů se syndromem delece 5p, jejichž věk se pohyboval od 16 do 47 let. Některé klinické charakteristiky, jako je protáhlý obličej, makrostomie a skolióza, se staly zřetelnějšími. Všichni pacienti byli těžce nebo hluboce mentálně retardovaní s výjimkou jednoho, který byl lehce retardovaný. U některých pacientů, kteří byli poprvé viděni ve vyšším věku, bylo obtížné stanovit diagnózu. U některých z nich se kraniofaciální vzhled podobal Angelmanovu syndromu (105830). Většina pacientů měla období destruktivního chování, sebepoškozování a agrese.

Fang et al. (2008) popsali třígenerační čínskou rodinu Han, ve které mělo 5 členů syndrom cri-du-chat. Probandem byla 62letá žena, která se dostavila na psychiatrické oddělení se záchvaty vzteku, sebepoškozováním, agresivním chováním a psychotickými příznaky, včetně bludů o pronásledování, sluchových halucinací, samomluvy a sebemrskačství. Měla měkký, vysoký, kočičí hlas. Její 41letá dcera měla mentální retardaci a podobné psychotické rysy, které jsou u syndromu cri-du-chat vzácné. Neměla vysoko posazený hlas. Naproti tomu další 3 postižení muži měli lehkou až středně těžkou mentální retardaci bez psychotických příznaků. U všech postižených jedinců byla zjištěna terminální delece 10,5 Mb na chromozomu 5p15.2, která byla potvrzena a charakterizována pomocí karyotypizace, FISH, array CGH a kvantitativní PCR analýzy. Bylo zjištěno, že gen ROPN1L (611756) je narušen bodem zlomu. Ačkoli postižení členové rodiny zjevně sdíleli delece stejné velikosti, rozdíly v duševních příznacích v rámci této rodiny naznačují, že duševní projevy pacientů se syndromem cri-du-chat mohou modifikovat i jiné faktory než velikost a umístění delecí 5p. Fang et al. (2008) poznamenali, že familiární výskyt této poruchy je vzácný.

Cornish et al. (1999) popsali dvougenerační rodinu, ve které měli 4 členové deleci 5p. Devětatřicetiletý otec neměl v anamnéze žádné vývojové opoždění ani obličejový dysmorfismus, ale údajně měl v dětství neobvyklý pláč. Jeho 3 děti byly po narození diagnostikovány se syndromem cri-du-chat kvůli neobvyklému pláči a nízké porodní hmotnosti. Sourozenci 1 a 3 ve věku 13 a 6 let navštěvovali běžnou školu, zatímco sourozenec 2 ve věku 10 let navštěvoval školu pro lehce až středně těžké poruchy učení. Karyotyp odhalil terminální deleci (5p15.3-pter) u všech 4 členů rodiny. Analýza FISH odhalila, že zlomový bod delece je lokalizován na 5p15.3. Neuropsychologické vyšetření v rodině odhalilo IQ v celé škále v průměrném rozmezí s výjimkou sourozence 2, který měl podprůměrné IQ. Vyšetření sourozenců odhalilo snížené expresivní jazykové a artikulační schopnosti. Autoři poznamenali, že u dětí s typickým syndromem cri-du-chat byla rovněž zaznamenána expresivně-receptivní jazyková diskrepance, ale v mnohem větší míře.

Nguyen et al. (2015) přezkoumali údaje o přirozené historii založené na zprávách rodičů zapojených do 5p Minus Society, online skupiny pro podporu rodin. Údaje byly shromážděny o 286 jedincích, z nichž 59 % tvořily ženy. Zdravotní problémy jedinců s 5p- zahrnovaly ztrátu sluchu (8,4 % pacientů) a oční problémy (46 %). Včasná intervence prokázala dřívější dosažení vývojových milníků než u dětí, které intervenci nepodstoupily.

Klinická variabilita

Ladekarl (1968) popsal pacienta s rysy syndromu cri-du-chat a Goldenharova syndromu (164210) spojeného s delecí 5q. Choong et al. (2003) referovali o dítěti mužského pohlaví, narozeném nepříbuzným rodičům, které mělo klinické rysy syndromu cri-du-chat a Goldenharova syndromu. Při narození u něj byly zjištěny dysmorfní rysy obličeje, včetně oboustranných preaurikulárních štítků, otočených uší, epikantálních záhybů, levého epibulbárního lipodermoidu a akcesorní levé bradavky. Měl také ztrátu sluchu a potíže s krmením v důsledku atrézie jícnu s tracheoezofageální píštělí a podkovovitou ledvinou. Kromě toho měl vysoký, kočičí pláč, charakteristický pro syndrom cri-du-chat. Cytogenetická analýza odhalila terminální deleci chromozomu 5p14, která odpovídá lokusu cri-du-chat. Spojení Goldenharova syndromu a syndromu cri-du-chat u tohoto pacienta naznačuje, že v lokusu chromozomu 5p14 se může nacházet gen spojený s Goldenharovým syndromem.

Syndrom cri-du-chat se zdá být jedním z nejčastějších lidských delečních syndromů, jehož výskyt se pohybuje mezi 1 z 20 000 až 1 z 50 000 porodů (Niebuhr, 1978). V populaci hluboce retardovaných pacientů (IQ nižší než 20) je výskyt přibližně 1 % (Niebuhr, 1978).

Overhauser et al. (1994) analyzovali zlomové body delece 5p u 49 jedinců pomocí somatických buněčných hybridů. Použili 5p specifické DNA sondy k jednoznačnému uspořádání většiny přítomných chromozomálních zlomů pomocí hybridizace na DNA somatických buněčných hybridů. Porovnáním delecí přítomných u pacientů a jejich klinických příznaků identifikovali několik chromozomálních oblastí, které se podílely na specifických klinických příznacích. Kritická chromozomální oblast, která se podílí na vysokém křiku, se mapovala do proximální oblasti 5p15.3 (sonda D5S727), zatímco chromozomální oblast, která se podílí na ostatních rysech syndromu, se mapovala do malé oblasti v centrální části 5p15.2 (sonda D5S721). Velikost této oblasti byla odhadnuta na přibližně 2 Mb. Delece, které nezahrnovaly tyto 2 chromozomální oblasti, vykazovaly různé klinické fenotypy od těžké mentální retardace a mikrocefalie až po klinicky normální fenotyp.

Gersh et al. (1995) studovali 4 rodiny, v nichž pacienti s delecí 5p měli pouze charakteristický kočičí pláč s normálním až mírně opožděným vývojem. Přesné umístění delece v každé rodině bylo určeno pomocí fluorescenční in situ hybridizace s použitím lambda fága a kosmidových klonů. Všechny body zlomu delece byly mapovány distálně od chromozomální oblasti, která je spojena s rysy obličeje a těžkým mentálním a vývojovým opožděním u syndromu cri-du-chat. Zlomové body se nacházely distálně od oblasti 5p15.2 a naznačovaly Gershovi et al. (1995), že se v této oblasti nachází další genetická složka tohoto syndromu s přilehlými geny.

Simmons et al (1997) izolovali cDNA z kritické oblasti cri-du-chat přímým sekvenováním knihovny cDNA specifické pro chromozom 5. V roce 1997 se podařilo izolovat cDNA z kritické oblasti cri-du-chat. Gen podobný trombospondinu a 3 další cDNA byly považovány za kandidátní geny pro syndrom souvislé delece genu cri-du-chat.

Cerruti Mainardi et al. (2001) studovali 80 pacientů se syndromem cri-du-chat. Šedesát dva z nich mělo terminální deleci 5p s body zlomu v rozmezí od p13 do p15.2. Sedm pacientů mělo intersticiální deleci 5p; 4 měli translokaci de novo a 3 měli translokaci familiární. Tři měli de novo anomálii 5p zahrnující 2 přestavěné buněčné linie a 1 měl deleci 5p vzniklou z otcovské inverze. Cerruti Mainardi et al. (2001) identifikovali kritickou oblast na p15.2 pro dysmorfismus a mentální retardaci a samostatnou oblast na p15.3 pro cat-like cry, přičemž tato oblast je ohraničena markery na D5S13 a D5S731. Navrhli také samostatnou oblast na p15.3 pro opoždění řeči. Dvaašedesát pacientů bylo rozděleno do čtyř skupin podle velikosti delece a byl zjištěn významný trend, přičemž zvýšená závažnost dysmorfismu a vývojového opoždění odpovídala zvýšené velikosti delece.

Medina et al. (2000) určili, že gen CTNND2 (604275) mapuje specifickou oblast na chromozomu 5p15.2, která se podílí na fenotypu mentální retardace u syndromu cri-du-chat. Charakterizovali zlomové body u pacientů s terminálními delecemi 5p s ohledem na závažnost mentální retardace a fyzické umístění genu CTNND2 a zjistili silnou korelaci mezi hemizygotní ztrátou CTNND2 a závažnou mentální retardací. Medina et al. (2000) dospěli k závěru, že tato zjištění a vlastnosti CTNND2 jako neuronálně specifického proteinu, který se exprimuje v rané fázi vývoje a podílí se na buněčné motilitě, podporují jeho roli v mentální retardaci u syndromu cri-du-chat, pokud je přítomen pouze v 1 kopii.

Gen TERT je lokalizován v distální části chromozomu 5p (tj. 5p15.33) a je rychlost limitující složkou pro aktivitu telomerázy, která je nezbytná pro udržení délky telomer a trvalou proliferaci buněk. Zhang et al. (2003) prokázali, že u všech 10 pacientů se syndromem cri-du-chat, které vyšetřovali, došlo k deleci alely TERT. Indukce mRNA TERT v proliferujících lymfocytech získaných od 5 ze 7 pacientů byla nižší než u nepostižených kontrolních jedinců. Lymfocyty pacientů vykazovaly kratší telomery než věkově odpovídající nepostižení jedinci (P méně než 0,0001). U kultivovaných fibroblastů pacientů bylo pozorováno zkrácení replikační životnosti a vysoká míra chromozomových fúzí. Rekonstituce telomerázové aktivity ektopickou expresí TERT prodloužila délku telomer, zvýšila zdvojení populace a zabránila fúzi chromozomů od konce ke konci. Zhang et al. (2003) naznačili, že haploinsuficience pro udržování telomer in vivo může být jedním z genetických prvků přispívajících k fenotypovým změnám u syndromu cri-du-chat.

Perfumo et al. (2000) zaznamenali 3 děti s mozaikovitými přestavbami 5p, 2 s částečně monosomickou buněčnou linií a částečně monosomickou/trisomickou buněčnou linií a 1 se dvěma různými částečně monosomickými buněčnými liniemi.

Zhang et al. (2005) použili array komparativní genomovou hybridizaci k mapování změn počtu kopií DNA u 94 pacientů se syndromem cri-du-chat, kteří byli pečlivě vyhodnoceni z hlediska přítomnosti charakteristického pláče, opoždění řeči, obličejové dysmorfologie a stupně mentální retardace. Většina subjektů měla jednoduché delece zahrnující 5p; u 67 byla delece terminální a u 12 intersticiální. Genotypově-fenotypové korelace lokalizovaly oblast spojenou s křikem na 1,5 Mb v distální části 5p15.31, mezi BAC obsahujícími markery D5S2054 a D5S676; opoždění řeči na 3,2 Mb v 5p15.33-p15.32, mezi BAC obsahujícími D5S417 a D5S635; a oblast spojenou s obličejovou dysmorfologií na 2,4 Mb v 5p15.31-p15.2, mezi BAC obsahujícími D5S208 a D5S2887. Mentální retardace závisela přibližně na velikosti a umístění delece 5p, ale bylo mnoho případů, kdy byla retardace vzhledem k deleci 5p nepřiměřeně těžká. U všech těchto 15 případů, tedy přibližně u dvou třetin těžce retardovaných pacientů, byly kromě delece 5p zjištěny i aberace v počtu kopií. Omezení úvah na pacienty pouze s delecí 5p objasnilo vliv těchto delecí a naznačilo přítomnost tří oblastí, označovaných jako MR-I, MR-II a MR-III, s různým vlivem na retardaci. Delece zahrnující MR-I, oblast o velikosti 1,2 Mb překrývající dříve definovanou kritickou oblast cri-du-chat, ale nezahrnující MR-II a MR-III, vedly k mírné míře retardace. Delece omezené na MR-II, nacházející se těsně proximálně od MR-I, vedly k mírnějšímu stupni retardace, zatímco delece omezené na ještě proximálnější MR-III nevedly k žádnému zřetelnému fenotypu. Mentální retardace se však zvyšovala s tím, jak se delece zahrnující MR-I postupně rozšiřovaly do MR-II a MR-III, a mentální retardace se prohloubila, když byly odstraněny všechny tři oblasti.

Elmakky et al. (2014) popsali třígenerační rodinu s atypickým syndromem cri-du-chat a nebalancovanou translokací mezi chromozomy 5 a 15, která měla za následek deleci 5,5 Mb z 5p15.33-p15.32. V této rodině se vyskytly i případy, kdy došlo k deleci 5,5 Mb z 5p15.33-p15.32. Pět postižených členů rodiny sdílelo několik klinických příznaků včetně kočičího pláče/vysokého hlasu, mikrocefalie, růstové retardace a obličejového dysmorfismu. U 24měsíčních dvojčat bylo zaznamenáno mírné opoždění řeči. U ostatních členů rodiny (starší sourozenec, otec a babička z otcovy strany) nebyla zjištěna žádná porucha intelektu. Cytogenetická analýza odhalila derivovaný chromozom 5 s celoramennou translokací chromozomu 15. Celogenomová array CGH zjistila terminální deleci o velikosti 5,5 Mb. Potvrzující analýza pomocí lokusově specifické FISH odhalila nepřítomnost subtelomerického signálu 5p. Elmakky et al. (2014) potvrdili oblast zpoždění řeči, kterou dříve uvedli Zhang et al. (2005).

South et al. (2006) popsali dítě se syndromem cri-du-chat a terminální delecí 5p14.3, která byla mikrosatelitní analýzou potvrzena jako dědičná po matce. Analýza FISH identifikovala u matky paracentrickou inverzi inv(5)(p13.3p15.3). South et al. (2006) poznamenali, že se jedná o neobvyklý případ, protože nositelé paracentrických inverzí obvykle nemají živě narozené děti, protože se předpokládá, že rekombinace vede k nestabilním chromozomům, které jsou embryonálně letální. South et al. (2006) navrhli mechanismus zahrnující tvorbu dicentrických chromozomů s následným zlomem a zacelením telomer během meiózy, který vysvětluje nálezy v tomto případě.