UK BSi dokument, PD (Published Document) 6609: 2007 – „Guide to in situ high efficiency filter leak testing“ poskytne doplňující pokyny pro testování těsnosti instalovaných filtrů – viz později.

ISO 14644-4: 2001 – Část 4: Návrh, konstrukce a uvedení do provozu

Tento dokument specifikuje 16 požadavků na návrh a konstrukci čistého prostoru, které musí být dohodnuty mezi kupujícím a dodavatelem. Patří mezi ně požadovaná třída částic ve vzduchu, kritické parametry prostředí a jejich stanovené požadované hodnoty, výstražné a akční úrovně a koncepce kontroly kontaminace, která má být použita. Klíčový termín technologie je definován takto: –

Jednosměrné proudění vzduchu: řízené proudění vzduchu celým průřezem čisté zóny se stálou rychlostí a přibližně rovnoběžnými proudnicemi. POZNÁMKA: Tento typ proudění vzduchu vede k usměrněnému transportu částic z čisté zóny.

Příklady koncepcí kontroly kontaminace jsou uvedeny v příloze A s mnoha užitečnými schématy. Přestože je norma obecná, v příloze B jsou uvedeny příklady klasifikace. Pro aseptické zpracování zdravotnických výrobků se navrhuje třída 5 ISO s jednosměrným prouděním vzduchu a průměrnou rychlostí proudění vzduchu >0,2 m/s. Pro mikroelektroniku jsou navrženy třídy ISO 2 až 5 pro různé aplikace, všechny s jednosměrným prouděním vzduchu a průměrnou rychlostí proudění vzduchu 0,2 až 0,5 m/s. Podle zkušeností autora je jednosměrné proudění vzduchu účinnější při rychlosti 0,5 m/s.

Příloha C popisuje formální proces validace. Příloha D poskytuje užitečné pokyny k uspořádání a vzduchovým uzávěrům a přenosovým poklopům „pro zachování tlakového rozdílu a integrity kontrolovaného prostoru“. Další přílohy poskytují informace o „konstrukci a materiálech“, „kontrole prostředí“ a „kontrole čistoty vzduchu“. Závěrečná příloha obsahuje 13 kontrolních seznamů pokrývajících všechny aspekty, které je třeba vzít v úvahu při navrhování čistého prostoru. Pětiletá revize normy ISO 14644-4 byla dokončena v roce 2006 a norma byla schválena beze změn.

ISO 14644-5: 2005 – Část 5: Provoz

Tato norma specifikuje základní požadavky na provoz čistých prostor v kontrolním seznamu v šesti bodech:

• Provozní systémy
• Oblečení pro čisté prostory
• Personál
• Stacionární zařízení
• Materiál a přenosné zařízení
• Úklid čistých prostor

Každý z nich je podpořen rozsáhlou „informativní“ přílohou s odrazujícím počtem 38 odkazů v bibliografii! Příloha A obsahuje požadavek na posouzení rizik pro určení všech relevantních faktorů kontroly kontaminace, které mohou ovlivnit výrobky nebo procesy v čistém prostoru. Metody uvedené pro stanovení a řízení těchto faktorů jsou:

a) HACCP (Hazard Analysis Critical Control Point)i

b) FMEA (Failure Mode Effects Analysis)ii,iii,

c) FTA (Fault Tree Analysis)iv

ISO/FDIS14644-6 – Part 6: Slovník

Jedná se o „sborník termínů a definic používaných“ ve všech ostatních částech souboru norem 14644 a 14698. Vydání proběhne v roce 2007. Tam, kde se definice v různých částech liší (např. „částice“), jsou uvedeny různé definice. To usnadní harmonizaci při pětileté revizi příslušných částí.

ISO 14644-7: 2004 – Část 7: Oddělovací zařízení (odsavače čistého vzduchu, rukavicové boxy, izolátory a miniprostory)

V úvodu je vysvětlen termín „oddělovací zařízení“, který zahrnuje řadu specifických popisů aplikací uvedených v závorkách v názvu. Normativní oddíly zahrnují požadavky, které mají být dohodnuty mezi zákazníkem a dodavatelem; aspekty návrhu a konstrukce, které je třeba zvážit; přístupová zařízení, která zahrnují rukavice a rukavice, dálkovou manipulaci a robotickou manipulaci; přenosová zařízení; umístění a instalaci a zkoušení a schvalování. Příloha A popisuje „koncept kontinua oddělení“, což je přehledné grafické vysvětlení toho, jak se „jistota zachování oddělení“ zvyšuje s tím, jak se „prostředky oddělení“ zpřísňují od aerodynamických zařízení s „neomezeným přeléváním vzduchu“ až po čistě fyzické „kryty s vysokou tlakovou integritou/nízkým hodinovým únikem“. V příloze B jsou uvedeny pokyny pro „systémy pro manipulaci se vzduchem a plynové systémy“, v příloze C jsou uvedeny pokyny pro „přístupová zařízení“ a v příloze D jsou uvedeny „příklady přenosových zařízení“. Tyto příklady pocházejí z publikace „Isolators for pharmaceutical applications „v, kterou sepsala pracovní skupina UK Pharmaceutical Isolator Working Party. Příloha E se zabývá „Zkouškami těsnosti“ s odkazem na jinou normu ISOvii. Tlaková integrita je definována z hlediska hodinové rychlosti úniku, ale nezohledňuje velikost. Metoda odhadu přijatelné hodinové míry úniku zohledňuje ředicí účinek proudění vzduchu v každém prostoru, který by byl kontaminován únikem. Parjova zkouška v příloze F se používá zřídka!

ISO 14644-8: 2006 – Část 8: Klasifikace molekulární kontaminace ovzduší

Tato část se zabývá klasifikací molekulární kontaminace ovzduší (AMC) z hlediska koncentrací specifických chemických druhů ve vzduchu. Po zveřejnění bylo rozhodnuto zahrnout chemickou kontaminaci povrchu a změnit název na „Chemická kontaminace“.

ISO CD/DIS 14644-9 – Část 9: Čisté povrchy

Nedávno byly zahájeny práce na tomto dokumentu a návrh je připraven k vydání jako CD nebo DIS. Rozsah působnosti se týká pouze kontaminace částicemi, protože biokontaminaci pokrývají normy ISO 14698-1 a -2 a chemická kontaminace povrchu byla právě doplněna do normy ISO 14644-8.

ISO 14698-1: 2003 – Kontrola biokontaminace – Část 1: Obecné zásady a metody

Normy ISI 14698 jsou součástí stejného pracovního programu jako normy ISO 14644. ISO 14698-1 stanovuje zásady a základní metodiku pro posuzování a kontrolu biokontaminace pomocí jedné z již zmíněných metod posuzování rizik, přičemž jako zdroje biokontaminace, které mohou představovat nebezpečí, jsou uvedeny vzduch, povrchy, textilie a kapaliny. Pokyny pro stanovení biokontaminace v těchto zdrojích jsou uvedeny v přílohách. V dalších přílohách jsou uvedeny pokyny k validaci vzorkovačů vzduchu a k validaci procesů praní. Pětiletá revize, která má být provedena v roce 2008, se bude zabývat omezeným přijetím této normy ve farmaceutickém a biotechnologickém průmyslu. Stávající evropské biotechnologické normy, připravené na podporu evropských směrnic o používání geneticky modifikovaných organismů a o ochraně pracovníků před riziky spojenými s expozicí biologickým činitelům při práci, se zabývají podobnou problematikou.

ISO 14698-2: 2003 – Kontrola biokontaminace – Část 2: Hodnocení a interpretace údajů o biokontaminaci

Tato norma poskytuje návod na „hodnocení mikrobiologických údajů a odhad výsledků získaných při odběru vzorků životaschopných částic v rizikových zónách pro kontrolu biokontaminace“. Poznámky k ISO 14698-1 týkající se pětiletého přezkoumání platí i zde.

14698 Kontrola biokontaminace – Část 3: Měření účinnosti procesů čištění a/nebo dezinfekce inertních povrchů nesoucích biokontaminované mokré nečistoty nebo biofilmy

Tato norma bude nyní technickou zprávou a nikoli normou.

PD 6609: 2007 – Průvodce zkoušením těsnosti filtrů s vysokou účinností in situ

V návaznosti na vydání normy BS EN ISO 1644-3: 2005: Zkušební metody, bude PD 6609 vydána BSi počátkem roku 2007. Stejně jako předchozí vydání doplní nejnovější normy a navrhne také vzory pro specifikaci filtrů a vykazování zkoušek. Protože se zkouška těsnosti in situ liší od zkoušky výrobců filtrů, měla by být zkouška in situ vždy zahrnuta do specifikace při objednávání filtrů. Rozsah zahrnuje filtry, které lze skenovat čelně, např. filtry pro čisté prostory a skříně s jednosměrným prouděním vzduchu. Proto je zapotřebí další norma pro zkoušení těsnosti filtrů v konfiguracích, které nelze snadno skenovat, jako jsou odsávací filtry, duální filtry v potrubí a kazetové filtry používané v separačních zařízeních (BS EN ISO 14644-7: 2004) a mikrobiologických bezpečnostních skříních (BS 12469: 2000). Návrh v tomto smyslu byl předložen normě BSi.

EC GMP Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products

Praktici zabývající se čistými prostory mají již dlouho obavy ohledně přílohy 1, protože klasifikace čistoty vzduchu, zkušební metody a slovník nejsou harmonizovány s normou ISO 14644. V říjnu 2005 zveřejnila EMeA (Evropská agentura pro léčivé přípravky) návrhy změn přílohy 1 k veřejnému připomínkování. Rozsáhlé připomínky předložily mimo jiné BSi (British Standards Institute), PHSS (Pharmaceutical and Healthcare Sciences Society) a ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering). EMeA avizuje, že v současné době existuje v zásadě shoda na všech otázkách, ale že zveřejněný dokument se objeví nejdříve v létě 2007.

Nejsložitějším problémem byla neharmonizovaná klasifikace čistoty vzduchu. Stupně od stupně A ES GMP (nejčistší) až po stupeň D jsou uvedeny v tabulce 4 spolu s nejbližšími hodnotami ISO v závorkách. Pro částice o velikosti 5 μm a více připouští stupeň A maximálně 1/m3, přičemž v návrzích EMeA je nejednoznačná poznámka, že „z důvodů souvisejících s falešnými počty spojenými s elektronickým šumem, rozptýleným světlem atd. lze uvažovat o limitu 20/m3.“

Významná potíž nastává při testování. Příloha 1 stanoví minimální objem vzorku 1 m3 pro určení klasifikace čistoty částic v daném prostoru bez ohledu na velikost částic nebo určenou klasifikaci, zatímco norma ISO 14644 pro statistickou významnost vyžaduje dostatečný objem vzduchu v každém místě odběru vzorků pro detekci minimálně 20 částic největší uvažované velikosti částic při mezní koncentraci pro danou velikost částic v určené třídě ISO. Tím, že příloha 1 zahrnuje částice o velikosti 5 mm (na rozdíl od Pokynů pro průmysl amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčivviii), prodlužuje objem a dobu odběru jednotlivých vzorků na nepraktickou úroveň. Objem jednoho vzorku, který by prokázal, že počet částic/m3 je menší než 1, by musel být 20 m3! Čítače částic byly vyvinuty pro americkou federální normu 209 a odebírají vzorky rychlostí jedné krychlové stopy (0,0284 m3) za minutu, takže vzorek o objemu 20 m3 by trval nesmyslných 700 minut. Doba jednoho vzorku pro částice o velikosti 0,5 mm, kde je mezní hodnota třídy 3500/m3, je 12 sekund. Při kontinuálním monitorování částic, za předpokladu, že lze dohodnout reprezentativní místo pro monitorovací bod, je kontinuální monitorování 0,5mm částic zcela praktické. To opět neplatí pro částice o velikosti 5 μm. Plná harmonizace by byla přínosem pro výrobce čítačů částic, zkušební techniky, konstruktéry a uživatele zařízení pro čistý vzduch.

Jedním z dalších problémů je nesprávné používání termínu „laminární proudění vzduchu“. Správný termín je „jednosměrné proudění vzduchu“ (viz definice v ISO 14644-4 výše). Laminární proudění vzduchu má ve všech ostatních oblastech techniky zcela jiný význam. Stejně tak správný termín pro laminaritu je rovnoměrnost proudění vzduchu.

Závěr

Na normách řady ISO 14644 pro čisté prostory se vážně pracovalo. Tyto normy by nyní měly být plně akceptovány a přijaty pro všechny aplikace.

1. CD je návrh výboru, DIS návrh mezinárodní normy, FDIS konečný návrh mezinárodní normy a DTR návrh technické zprávy.

i PIERSON, M.D. a CORLETT, D.A.Jr: HACCP Principles and applications. New York: Van Nostrand Rheinhold, 1992

ii IEC 60812:1985, Analysis techniques for system reliability – Procedure for failure mode and effects analysis (FMEA). Ženeva, Švýcarsko: Commission Electrotechnique Internationale/International Electrotechnical Commission

iii Palady P.: FMEA, Analýza způsobů a následků poruch. West Palm Beach, Florida: PT Publications, Inc. 1995

iv IEC 61025:1990, Fault tree analysis (FTA), Ženeva, Švýcarsko: Commission Electrotechnique Internationale/International Electrotechnical Commission

v Isolators for pharmaceutical applications, ISBN 0 11 701829 5, HMSO, 1994, London UK

vi Pharmaceutical Isolators, A guide to their application, design and control, Midcalf BM, Phillips WM, Neiger JS, Coles TJ, ISBN 0 85369 573 3, Pharmaceutical Press, London, 2004

vii ISO 10648-2. Vydáno v roce 2004: 1994, Kontejnerové skříně – Část 2: Klasifikace podle těsnosti a související kontrolní metody.

viii Pokyny pro průmysl: Sterilní léčivé přípravky vyráběné aseptickým zpracováním – současná správná výrobní praxe, Úřad pro potraviny a léčiva (a další), září 2004, Pharmaceutical GMP.