Nitrosaminové nečistoty se dostaly do centra pozornosti úřadů v červenci 2018, kdy oznámily stažení léčivých přípravků s blokátory receptoru angiotenzinu II (ARB), známých jako „sartany“, z důvodu přítomnosti nečistoty N-nitrosodimethylaminu (NDMA). Nejvíce postiženy jsou valsartan a losartan a z trhu bylo staženo několik šarží těchto přípravků.
Od té doby vyšly najevo další případy šarží léčivých látek a léčivých přípravků kontaminovaných nitrosaminy. V USA došlo ke stažení léčivých přípravků obsahujících léčivou látku ranitidin, blokátor histaminových H2 receptorů. V současné době tyto výrobky přezkoumává také EMA, která vyzvala výrobce k testování léčivých přípravků obsahujících pioglitazon, senzibilizátor inzulínu, a také metformin, který se nachází v lécích na cukrovku. Stahování z trhu a další přezkumy provádí několik národních úřadů v Kanadě, Švýcarsku a Singapuru.
Co jsou nitrosaminy?
Nitrosaminy jsou skupinou karcinogenních nečistot, které vznikají reakcí sekundárních aminů, amidů, karbamátů, derivátů močoviny s dusitany nebo jinými dusíkatými látkami s dusíkem ve +3 stavu.
Nitrosaminy jsou podle pokynů ICH M7(R1) klasifikovány jako nečistoty třídy 1, „známé mutagenní karcinogeny“, a to na základě údajů o karcinogenitě i mutagenitě u hlodavců. Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny (IARC) je na základě údajů o řadě studovaných druhů klasifikuje jako 2A – pravděpodobné karcinogeny.
Je známo, že nitrosaminy obsažené v sartanech mohou vznikat při výrobě sartanů, které obsahují specifickou kruhovou strukturu známou jako tetrazolový kruh, za určitých podmínek a při použití určitých rozpouštědel, činidel a dalších surovin. Kromě toho je možné, že se v některých přípravcích objeví nečistoty v důsledku kontaminace zařízení nebo činidel používaných ve výrobním procesu.
Jaké jsou v současné době zjištěné hlavní příčiny přítomnosti nitrosaminů u všech přípravků?
- Použití dusitanu sodného (NaNO2) nebo jiných nitrosačních činidel.
- Použití kontaminovaných surovin v procesu výroby API (např.rozpouštědla, činidla a katalyzátory).
- Použití regenerovaných materiálů (např. rozpouštědel, činidel a katalyzátorů).
- Použití kontaminovaných výchozích materiálů a meziproduktů nitrosaminem.
- Křížová kontaminace v důsledku různých procesů probíhajících na stejné lince.
- Degradační procesy výchozích materiálů, meziproduktů a léčivých látek. K tomu by mohlo potenciálně docházet i při formulaci nebo skladování konečného přípravku.
- Použití některých obalových materiálů.
Nové požadavky na testování
Je nezbytné, aby výrobci pochopili možný zdroj tvorby nitrosaminů ve svém výrobním procesu a přidali vhodné kontrolní mechanismy ke snížení možnosti tvorby těchto karcinogenních nečistot.
Farmaceutický průmysl se musí podívat za hranice zřejmých věcí a pochopit, že kvalita činidel a rozpouštědel, a to i těch, která se používají relativně na začátku výrobního procesu, má zásadní význam pro zajištění kvality konečné léčivé látky.
Od září 2019 se na všechny držitele rozhodnutí o registraci humánních léčivých přípravků v EU vztahuje nový požadavek na přezkoumání jejich léčivých přípravků na možnou přítomnost nitrosaminů. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) zaslala držitelům rozhodnutí o registraci oznámení, aby do dubna 2020 přezkoumali své humánní léčivé přípravky obsahující chemicky syntetizované API z hlediska možného rizika obsahu nečistot nitrosaminů, včetně:
- Kroku 1: Hodnocení rizik
Držitelé rozhodnutí o registraci by měli provést hodnocení rizik svých léčivých přípravků obsahujících chemicky syntetizované API. - Krok 2: Potvrzující testování
Potvrzující testování by mělo být prováděno pomocí vhodně validovaných a citlivých metod v MAH by měly neprodleně informovat příslušné orgány, pokud testy potvrdí přítomnost nitrosaminové nečistoty bez ohledu na zjištěné množství. - Krok 3: Změny v registraci
Lékařské subjekty by měly včas požádat o změnu, aby mohly zavést jakékoli požadované změny, jako je změna výrobního procesu nebo změny specifikací přípravku.
Jiné orgány začaly uplatňovat rovnocenný přístup, např.Health Canada, TGA (Austrálie), Swissmedic.
Nové limity
Regulační orgány stanovují prozatímní limity na základě maximálního denního příjmu.
Limity budou v budoucnu sníženy s očekáváním, že výrobci zajistí téměř úplnou absenci příměsí nitrosaminů. Například u sartanu je stanoveno dvouleté přechodné období (končí 04/2021), poté by limity měly být 0,03 ppm.
Proč si vybrat testování výrobků Eurofins BioPharma?
Analýza nitrosaminů může být náročná. Je třeba kvantifikovat ultra nízké hladiny těchto nečistot v rozmanitých a složitých matricích. Vyvinuté metody pak musí být validovány tak, aby vyhovovaly požadavkům SVP.
- Eurofins je vybaven veškerým potřebným vybavením pro splnění těchto limitů, včetně systémů LC MSMS a GC MSMS.
- Eurofins má zkušenosti s testováním nitrosaminů, včetně validace metod pro sartany a ranitidin, a také s metodami screeningového testování.
- Eurofins může poskytnout toxikologickou i analytickou podporu pro hodnocení rizik.
- Eurofins je síť laboratoří s rozsáhlou kapacitou na několika místech po celém světě.
- Všechny laboratoře Eurofins BPT provádějí toto testování podle požadavků SVP.
Naše laboratoře se specializují na vývoj a validaci metod pro vysoce citlivé a specifické metody hodnocení karcinogenních nebo genotoxických nečistot v léčivých přípravcích. Během procesu vývoje farmaceutických metod se pravidelně potýkáme s výzvami spojenými s nízkými úrovněmi detekce, obtížnými matricemi a identifikací neznámých nečistot.
Kromě zkušené analýzy farmaceutických nečistot můžeme podpořit MAH při posuzování toxikologických rizik. Naši zkušení toxikologové provádějí hodnocení rizik pro řešení extrahovatelných & vyluhovatelných, elementárních nečistot (ICH Q3D).
Naše zkušenosti:
Eurofins BioPharma Product Testing již pomohla mnoha klientům splnit tento aktuální nový požadavek pomocí služeb v souladu s GMP, včetně:
Sartanů
- Validace metod pro sartan DS, s co nejnižší LOD/LOQ.
Ranitidin/Metformin
- Validace metod pro DS a DP, s LOD/LOQ < Prozatímní limit
- Limitní zkouška pro screening výrobků
Léčiva jiná než sartany: (humánní léčivé přípravky obsahující chemicky syntetizované účinné látky)
- Vyhodnocení rizik a podpůrné odborné služby (chemie a toxikologie)
- Screeningové metody na podporu vyhodnocení rizik (na každé matrici DS a/nebo DP)
- Potvrzující metody zkoušení prováděné pomocí vhodně validovaných a citlivých metod.
1U.S. Food and Drug Administration; „FDA updates on angiotensin II receptor blocker (ARB) recalls including valsartan, losartan and irbesartan“;; https://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm613916.htm; aktualizováno k 13. listopadu 2019.
2Mezinárodní rada pro harmonizaci technických požadavků na humánní léčivé přípravky; „ICH Harmonised Guideline – Assessment And Control Of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk, M7(R1)“; 31. března 2017, http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Multidisciplinary/M7/M7_R1_Addendum_Step_4_2017_0331.pdf
3Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny; „IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans: Informace o nitrosaminech pro držitele rozhodnutí o registraci (EMA/189634/2019) Otázky a odpovědi k „Informacím o nitrosaminech pro držitele rozhodnutí o registraci“ (EMA/CHMP/428592/2019 Rev. 1)
.