PRECAUTIONS
Obecně
Elektrolytová nerovnováha a zvýšení BUN
V příslušných intervalech by mělo být prováděno stanovení sérových elektrolytů ke zjištění možné elektrolytové nerovnováhy.
Pacienti by měli být sledováni kvůli klinickým příznakům nerovnováhy tekutin nebo elektrolytů: tj, hyponatrémie, hypochloremická alkalóza a hypokalémie. Stanovení elektrolytů v séru a moči je zvláště důležité, pokud pacient nadměrně zvrací nebo dostává parenterální tekutiny. Mezi varovné příznaky nebo symptomy nerovnováhy tekutin a elektrolytů bez ohledu na příčinu patří sucho v ústech, žízeň, slabost, letargie, ospalost, neklid, zmatenost, záchvaty, bolesti svalů nebo křeče, svalová únava, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální poruchy, jako je nevolnost a zvracení.
Při užívání thiazidů a jiných diuretik se může objevit hyponatrémie a hypochlorémie. Případný deficit chloridů během léčby thiazidy je obvykle mírný a může být zmírněn amiloridovou HCl složkou přípravku MODURETIC (amilorid a hydrochlorothiazid) . Hypochlorémie obvykle nevyžaduje specifickou léčbu s výjimkou mimořádných okolností (např. při onemocnění jater nebo ledvin). U edematózních pacientů se v horkém počasí může vyskytnout diluční hyponatrémie; vhodnou léčbou je spíše omezení přísunu vody než podávání soli, s výjimkou vzácných případů, kdy je hyponatrémie život ohrožující. Při skutečné depleci soli je terapií volby vhodná substituce.
Hypokalémie může vzniknout při léčbě thiazidy, zejména při prudké diuréze, při těžké cirhóze, při současném užívání kortikosteroidů nebo ACTH nebo po dlouhodobé léčbě. Tomu však obvykle zabrání amiloridová HCl složka přípravku MODURETIC (amilorid a hydrochlorothiazid) .
K hypokalémii přispěje i narušení adekvátního perorálního příjmu elektrolytů. Hypokalémie může způsobit srdeční arytmii a může také senzibilizovat nebo přehnat reakci srdce na toxické účinky digitalisu (např. zvýšená dráždivost komor).
Bylo prokázáno, že tiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí; to může vést k hypomagnezémii. Bylo prokázáno, že amilorid HCl, složka přípravku MODURETIC (amilorid a hydrochlorothiazid) , snižuje zvýšené vylučování hořčíku močí, ke kterému dochází při užívání samotného thiazidu nebo kličkového diuretika.
U amiloridu HCl a hydrochlorothiazidu bylo hlášeno zvýšení hladiny BUN. Tato zvýšení obvykle doprovázela energickou eliminaci tekutin, zejména pokud byla diuretická léčba použita u vážně nemocných pacientů, např. u pacientů s jaterní cirhózou s ascitem a metabolickou alkalózou nebo u pacientů s rezistentními otoky. Proto je při podávání přípravku MODURETIC (amilorid a hydrochlorothiazid) těmto pacientům důležité pečlivé sledování sérových hladin elektrolytů a BUN. U pacientů s již existujícím závažným jaterním onemocněním byla v souvislosti s diuretickou léčbou včetně amiloridu HCl a hydrochlorothiazidu hlášena jaterní encefalopatie projevující se třesem, zmateností a kómatem a zvýšenou žloutenkou.
U pacientů s onemocněním ledvin mohou diuretika precipitovat azotémii. U pacientů s poruchou funkce ledvin může dojít ke kumulativním účinkům složek přípravku MODURETIC (amiloridu a hydrochlorothiazidu). Pokud se projeví porucha funkce ledvin, je třeba léčbu přípravkem MODURETIC přerušit (viz body KONTRAINDIKACE a VAROVÁNÍ).
Karcinogenita, mutagenita, poškození fertility
Dlouhodobé studie na zvířatech nebyly provedeny za účelem vyhodnocení účinků na fertilitu, mutagenitu nebo karcinogenní potenciál přípravku MODURETIC (amilorid a hydrochlorothiazid) .
Amilorid HCl
Při podávání amiloridu HCl po dobu 92 týdnů myším v dávkách až 10 mg/kg/den (25násobek maximální denní dávky u člověka) nebyl prokázán žádný tumorigenní účinek. Amilorid HCl byl také podáván po dobu 104 týdnů samcům a samicím potkanů v dávkách až 6 a 8 mg/kg/den (15 a 20násobek maximální denní dávky pro člověka) a neprokázal žádné známky karcinogenity.
Amilorid HCl byl bez mutagenní aktivity u různých kmenů Salmonella typhimurium s mikrozomálním aktivačním systémem jater savců nebo bez něj (Amesův test).
Hydrochlorothiazid
Dvouleté studie krmení myší a potkanů provedené pod záštitou Národního toxikologického programu (NTP) neodhalily žádný důkaz karcinogenního potenciálu hydrochlorothiazidu u myších samic (při dávkách do přibližně 600 mg/kg/den) ani u potkaních samců a samic (při dávkách do přibližně 100 mg/kg/den). NTP však nalezl nejednoznačné důkazy o hepatokarcinogenitě u myších samců.
Hydrochlorothiazid nebyl genotoxický in vitro v Amesově testu mutagenity na kmenech Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 a TA 1538 a v testu chromozomálních aberací na vaječnících čínského křečka (CHO), nebo in vivo v testech využívajících chromozomy myších zárodečných buněk, chromozomy kostní dřeně čínského křečka a gen recesivního letálního znaku vázaného na pohlaví u drozofily. Pozitivní výsledky testů byly získány pouze v testech in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (klastogenita) a v testech na myších lymfomových buňkách (mutagenita) při použití koncentrací hydrochlorothiazidu od 43 do 1300 ug/ml a v testu nedisjunkce Aspergillus nidulans při nespecifikované koncentraci.
Hydrochlorothiazid neměl žádné nepříznivé účinky na plodnost myší a potkanů obou pohlaví ve studiích, v nichž byly tyto druhy vystaveny prostřednictvím stravy dávkám až 100, resp. 4 mg/kg před početím a během březosti.
Těhotenství
Těhotenství kategorie B
Studie teratogenity byly provedeny s kombinací amiloridu HCl a hydrochlorothiazidu u králíků a myší v dávkách až do 25násobku očekávané maximální denní dávky pro člověka a neodhalily žádné známky poškození plodu. Při dávkování až do 25násobku očekávané maximální denní dávky pro člověka se neprojevily žádné známky poškození fertility u potkanů. Perinatální a postnatální studie na potkanech prokázala snížení přírůstku tělesné hmotnosti matky během březosti a po ní při denní dávce 25násobku očekávané maximální denní dávky pro člověka. Tělesná hmotnost živých mláďat při narození a při odstavení byla při této úrovni dávky rovněž snížena. Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Vzhledem k tomu, že reprodukční studie na zvířatech nejsou vždy prediktivní pro reakce u lidí, a vzhledem k níže uvedeným údajům s jednotlivými složkami, měl by být tento přípravek používán během těhotenství pouze v případě jasné potřeby.
Amilorid HCl
Studie teratogenity s amiloridem HCl u králíků a myší, kterým byla podána dvacetinásobná, resp. pětadvacetinásobná maximální dávka pro člověka, neodhalily žádné známky poškození plodu, ačkoli studie ukázaly, že lék v mírném množství prochází placentou. Reprodukční studie na potkanech při 20násobku očekávané maximální denní dávky pro člověka neprokázaly žádné známky poškození fertility. Při přibližně pětinásobku a více očekávané maximální denní dávky pro člověka byla u dospělých potkanů a králíků pozorována určitá toxicita a došlo ke snížení růstu a přežívání mláďat potkanů.
Hydrochlorothiazid
Teratogenní účinky: Studie, ve kterých byl hydrochlorothiazid perorálně podáván březím myším a potkanům v období jejich hlavní organogeneze v dávkách až 3000, resp. 1000 mg hydrochlorothiazidu/kg, neposkytly žádné důkazy o poškození plodu. Neexistují však žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen.
Nonteratogenní účinky: Thiazidy procházejí placentární bariérou a objevují se v pupečníkové krvi. Existuje riziko fetální nebo novorozenecké žloutenky, trombocytopenie a případně dalších nežádoucích reakcí, které se vyskytly u dospělých.
Kojící matky
Studie na potkanech prokázaly, že amilorid se vylučuje do mléka v koncentracích vyšších než v krvi, ale není známo, zda se amilorid HCl vylučuje do lidského mléka. Thiazidy se však v mateřském mléce objevují. Vzhledem k možnosti výskytu závažných nežádoucích účinků u kojených dětí je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo vysadit lék, s ohledem na význam léku pro matku.
Pediatrické použití
Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyla stanovena.
Geriatrické použití
Klinické studie přípravku MODURETIC (amilorid a hydrochlorothiazid) nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby bylo možné určit, zda reagují jinak než mladší subjekty. Jiné uváděné klinické zkušenosti nezjistily rozdíly v reakcích mezi staršími a mladšími pacienty. Obecně platí, že volba dávky u staršího pacienta by měla být opatrná, obvykle by se mělo začínat na dolní hranici dávkovacího rozmezí, což odráží častější výskyt snížené funkce jater, ledvin nebo srdce a souběžného onemocnění nebo jiné farmakoterapie.
Je známo, že tento léčivý přípravek je ve značné míře vylučován ledvinami a riziko toxických reakcí na tento léčivý přípravek může být vyšší u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vzhledem k tomu, že u starších pacientů je vyšší pravděpodobnost snížené funkce ledvin, je třeba věnovat pozornost volbě dávky a může být užitečné monitorovat funkci ledvin. (Viz KONTRAINDIKACE, Zhoršená funkce ledvin.)