Biosyntéza a působení hormonů kůry nadledvin

Mineralokortikoidy jsou nadledvinové steroidy, které mají hlavní účinky na transport iontů epitelovými buňkami, což vede ke ztrátě draslíku a zachování sodíku. Nejsilnějším a nejdůležitějším přirozeně se vyskytujícím mineralokortikoidem je aldosteron. Enzymaticky řízené elektrolytové „pumpy“ v epiteliálních buňkách ledvinových tubulů a potních žláz reagují na mineralokortikoidy šetřením sodíku a chloridů a vylučováním draslíku. V distálním stočeném tubulu savčího nefronu existuje mechanismus kationtové výměny pro resorpci sodíku z glomerulárního filtrátu a vylučování draslíku do lumen. Tyto reakce jsou urychlovány mineralokortikoidy a v jejich nepřítomnosti probíhají pomaleji. Nedostatek sekrece mineralokortikoidů (např. u idiopatické atrofie nadledvin u psů) může vést k letální retenci draslíku a ztrátě sodíku.

Glukokortikoidní hormony vylučované kůrou nadledvin se podílejí na intermediárním metabolismu glukózy. Kortizol a menší množství kortikosteronu jsou nejdůležitějšími přirozeně se vyskytujícími glukokortikoidy vylučovanými kůrou nadledvin u domácích zvířat. Obecně působení glukokortikoidů na metabolismus sacharidů, bílkovin a lipidů vede k šetření glukózy a tendenci k hyperglykémii a zvýšené produkci glukózy. Akutní účinky glukokortikoidů jsou pozorovány 15-30 minut předtím, než se projeví kompenzační účinky inzulínu. Dochází ke snížení vychytávání glukózy v tukové tkáni, kůži, fibroblastech a lymfatické tkáni, po kterém krátce následuje zvýšený katabolismus v těchto tkáních a ve svalech. To poskytuje aminokyseliny pro glukoneogenezi, která se zvyšuje hlavně v játrech. Kromě toho glukokortikoidy snižují lipogenezi a zvyšují lipolýzu v tukové tkáni, což vede k uvolňování glycerolu a volných mastných kyselin.

Glukokortikoidy také působí tak, že potlačují zánětlivé a imunologické reakce, a tím tlumí související destrukci tkání a fibroplazii. Pod vlivem vysokých hladin glukokortikoidů však dochází ke zvýšení šíření infekcí a snížení odolnosti vůči řadě bakteriálních, virových a plísňových onemocnění. Glukokortikoidy mohou narušit imunologickou odpověď v kterékoli fázi od počáteční interakce a zpracování antigenů přes indukci a proliferaci imunokompetentních lymfocytů a následnou produkci protilátek. Inhibice řady funkcí lymfoidních buněk glukokortikoidy tvoří část základu pro potlačení imunologické odpovědi.

Glukokortikoidy také snižují počáteční zánětlivou reakci a její klasické projevy jako teplo, otok a bolest. Snižuje se stupeň hyperemie, extravazace, buněčné migrace a infiltrace v místě poranění. Zvláště důležité jsou účinky glukokortikoidů na cévní reakce v podobě zvýšené permeability, diapedézy a extravazace. Kapilární průtok krve je snížen a dochází k menšímu otoku endotelu. Kromě toho je glukokortikoidy inhibována řada fagocytárních mechanismů a je narušena clearance částic z krve a lymfy. Hromadění pohlcených antigenů v makrofázích pravděpodobně souvisí se zvýšenou stabilitou lysozomálních membrán způsobenou glukokortikoidy. Je snížena schopnost lysozomů interagovat s fagocytovaným materiálem a uvolňovat hydrolytické enzymy.

Glukokortikoidy působí negativně na hojení ran. U psů, kteří dostávají vysoké terapeutické hladiny adrenálních kortikosteroidů, nebo u zvířecích pacientů s hyperadrenokorticismem může po operaci dojít k dehiscenci rány. Základním mechanismem, který se na tom podílí, je inhibice proliferace fibroblastů a syntézy kolagenu, což vede ke snížení tvorby jizev.

Sekrece nadledvinových pohlavních hormonů buňkami zona reticularis probíhá za normálních podmínek, ale v nepatrném množství, které má pravděpodobně malý fyziologický význam. Sekreční buňky vnitřní zóny kůry syntetizují progesteron, estrogeny a androgeny. Za patologických podmínek může vzácně dojít k nadměrné sekreci nadledvinových pohlavních steroidů v souvislosti s adrenokortikálním neoplazmem. Klinické projevy virilismu, předčasného pohlavního vývoje nebo feminizace závisí na tom, který steroid je vylučován v nadbytku, na pohlaví pacienta a na věku nástupu.

Renin-angiotenzinový systém je hlavním regulátorem produkce aldosteronu zona glomerulosa kůry nadledvin. Renin je enzym vylučovaný do oběhu buňkami juxtaglomerulárního aparátu v ledvinách. Působí tak, že štěpí plazmatický globulin angiotenzinogen za vzniku angiotenzinu I. Tento dekapeptid je dále hydrolyzován na angiotenzin II pomocí konvertujícího enzymu. Angiotensin II je silný vazokonstriktor a zároveň trofický hormon pro zona glomerulosa kůry nadledvin, což vede k syntéze a sekreci aldosteronu. Je to velmi labilní peptid, který je v plazmě a tkáních rychle inaktivován angiotenzinázami.

Sekreci reninu ledvinami reguluje řada faktorů. „Krátkou smyčkou“ negativní zpětnovazební regulace je přímá inhibice působená cirkulujícím angiotenzinem II. „Dlouhou smyčkou“ působí nepřímá zpětnovazební inhibice aldosteronem na sekreci reninu. Uvolňování reninu a nakonec i sekreci aldosteronu zvyšují stavy, které ohrožují průtok a tlak krve ledvinami, těžká dehydratace, která vede ke snížení intravaskulárního objemu krve, a deplece sodíku.

Adrenokortikotropin (ACTH) vylučovaný adenohypofýzou je hlavním regulátorem růstu a sekreční aktivity kůry nadledvin, zejména buněk v zonae fasciculata a reticularis. Kůra nadledvin vylučuje fyziologické množství kortizolu pouze v reakci na stimulaci ACTH. Zona glomerulosa (a její sekrece aldosteronu) reaguje na ACTH, ale na nižší úrovni než zonae fasciculata a reticularis. ACTH působí na cílové buňky prostřednictvím receptoru melanokortinu 2 a následné aktivace adenylylcyklázy a tvorby intracelulárního mediátoru, 3′,5′-adenosinmonofosfátu (cyklického AMP). Cyklický AMP stimuluje některé klíčové enzymy (např. proteinkinázy), které iniciují biochemické děje vedoucí k biosyntéze kortikosteroidních hormonů.

Kontrolu sekrece ACTH adenohypofýzou řídí hypotalamus převážně prostřednictvím sekrece kortikotropin uvolňujícího hormonu (CRH). Tento peptid je vylučován neurony hypotalamu do kapilár, které tvoří hypotalamo-hypofyzární portální systém a přenášejí CRH do kortikotrofů hypofýzy. CRH působí tak, že stimuluje tvorbu cAMP v buňkách vylučujících ACTH, což vede k rychlému uvolnění předem vytvořených sekrečních granulí obsahujících ACTH. V regulaci sekrece ACTH může u některých druhů hrát roli také arginin-vasopresin produkovaný v neuronech hypotalamu.

Kontrola sekrece ACTH s negativní zpětnou vazbou se uskutečňuje především působením cirkulující hladiny kortizolu na sekreční buňky v hypotalamu a adenohypofýze. Pokud jsou plazmatické hladiny kortizolu zvýšeny nad normální fyziologické rozmezí (k čemuž dochází po exogenním podání nebo při nádoru nadledvin produkujícím kortizol), sekrece ACTH je potlačena, sekreční buňky v zonae fasciculata a reticularis snižují rychlost syntézy a uvolňování kortikosteroidních hormonů a kůra nadledvin prochází trofickou atrofií. Naopak při podnormální hladině kortizolu dochází ke zvýšenému uvolňování ACTH z hypofýzy ve snaze zvýšit sekreci kortizolu a vrátit jeho hladinu v krvi k normálu.

.