Crossová zahájila svou televizní kariéru v roce 1984 v telenovele The Edge of Night, kde hrála stálou roli Liz Correll. Poté se přestěhovala z New Yorku do Los Angeles a brzy získala role v televizních filmech, jako jsou Poslední dny Franka a Jesseho Jamese, kde si zahrála společně s Johnnym Cashem a Krisem Kristoffersonem. V roce 1986 se připojila k hereckému obsazení denní telenovely stanice ABC One Life to Live, kde až do roku 1987 hrála roli Kate Sandersové. Následovaly hostující role v hlavních seriálech jako Who’s the Boss?, Quantum Leap, Knots Landing a Cheers.

V roce 1992 byla Crossová obsazena do role doktorky Kimberly Shawové v primácké telenovele Melrose Place stanice Fox. V páté sezóně seriál opustila. Objevila se také v epizodách sitcomů, jako jsou Seinfeld, Boy Meets World, Ally McBeal, Spin City a The King of Queens. Mezi její dramatické role patří účinkování v seriálech CSI, Strong Medicine, Profiler a Touched by an Angel. Její filmové počiny zahrnují nezávislé filmy Bad Influence (1990), Always Say Goodbye (1996), Just Peck (2009) a Bringing Up Bobby (2011). V roce 2003 strávila Crossová jednu sezónu jako Linda Abbottová v seriálu Everwood stanice WB.

V roce 2004 si Crossová zahrála roli Bree Van de Kampové v seriálu Zoufalé manželky. Seriál byl průlomovým hitem televizní sezóny 2004-05 a Cross byla za svou roli nominována na několik cen, včetně ceny Emmy, tří Zlatých glóbů a pěti cen Screen Actors Guild Awards (dvě z nich získala spolu s herci). Za svůj výkon ve druhé sezóně seriálu získala také cenu Satellite Award. Seriál běžel osm sezón až do svého ukončení v roce 2012. V roce 2014, po dvouleté pauze, si Crossová zahrála matku hlavní postavy v neúspěšném pilotním díle komedie Fatrick společnosti Fox. V roce 2015 Cross hostoval v jedné z epizod seriálu Zákon & pořádku: Později se připojila k obsazení thrillerového seriálu Quantico na stanici ABC, kde si zahrála epizodní roli prezidentky Claire Haasové, bývalé demokratické kandidátky na viceprezidentku.