Abstrakt

Cíl. Provést systematický přehled a metaanalýzu studií, které hodnotí míru maligní transformace (MTR) u pacientů s dysplazií ústního epitelu. Materiály a metody. Tento přehled byl naplánován a proveden v souladu s pokyny pro metaanalýzu observačních studií v epidemiologii (MOOSE). K identifikaci observačních studií byly prověřeny databáze PubMed, EMBASE, Google Scholar a Cochrane. Hodnocení kvality provedli nezávisle na sobě dva recenzenti pomocí nástroje Quality Assessment Tool for Observational Cohort and Cross-Sectional Studies. Pomocí softwaru STATA 13.0 a Comprehensive Meta-Analysis byla vypočtena souhrnná míra maligní transformace (MTR) v osoborocích, analýza podskupin, citlivosti a publikačního zkreslení. Výsledky. Bylo identifikováno 16 observačních kohortových studií s celkem 3708 účastníky z Asie, Severní Ameriky a Evropy. Analýza prokázala MTR 10,5 % (souhrnná MTR: 10,5, 95% CI: 3,7 až 17,3; model fixního efektu, %; -hodnota = 2,389; ) u pacientů s histologicky potvrzenou dysplazií ústního epitelu, kteří podstoupili dlouhodobé sledování. Vyšší MTR v osobním roce byly zaznamenány mezi závažnými případy dysplazie (souhrnná MTR: 14,4 %, 95% CI: 5,3 % až 23,5 %), studiemi publikovanými v Evropě (souhrnná MTR: 12,6 %, 95% CI: 8,0 % až 24,3 %) a retrospektivními studiemi (souhrnná MTR: 11,0 %, 95% CI: 2,2 % až 19,9 %). Závěr. Tyto studie ukazují, že dysplazie ústního epitelu má významně vysokou míru transformace v karcinom.

1. Úvod

Rakovina dutiny ústní je potenciálně smrtelné onemocnění, které postihuje dutinu ústní (ústa) nebo orofarynx (část hrdla v zadní části úst) . Rakovina dutiny ústní patří mezi celosvětově nejrozšířenější nádorová onemocnění . Ve Spojených státech se v roce 2014 očekává, že rakovina dutiny ústní bude diagnostikována přibližně u 42 440 osob, z nichž 8390 nebude žít do pěti let . Ve skutečnosti je také klasifikována jako šestá nejčastější příčina úmrtí na rakovinu na celém světě. Přestože je ústní dutina přístupná přímému vyšetření, jsou tyto zhoubné nádory stále odhalovány v pozdním stadiu. Úmrtnost v důsledku rakoviny dutiny ústní je obzvláště vysoká ne proto, že je obtížné ji odhalit nebo diagnostikovat, ale proto, že rakovina dutiny ústní může být v raném stádiu nebolestivá a ve svém vývoji může zůstat nepovšimnuta .

Dysplazie ústního epitelu (OED) je naproti tomu potenciálně zhoubná léze ústní sliznice s nepředvídatelným průběhem , kdy dochází k expanzi nezralých buněk (například buněk ektodermu) s odpovídajícím poklesem počtu a umístění zralých buněk . Přítomnost epiteliální dysplazie je obecně považována za jeden z nejzásadnějších prediktorů maligní transformace . Včasná a pečlivá diagnostika má mimořádný význam, což umožňuje zastavit progresi epiteliální dysplazie ústní dutiny do dlaždicobuněčného karcinomu ústní dutiny. Proto je důležité porozumět míře a délce trvání maligní transformace u těchto prekancerózních lézí v dutině ústní, aby byly lépe přístupné léčbě s co největší šancí na vyléčení.

Primárním cílem tohoto systematického přehledu a metaanalýzy je posoudit progresi epiteliální dysplazie dutiny ústní do karcinomu zkoumáním observačních kohortových studií pro výsledné ukazatele, které zahrnují míru maligní transformace (MTR). Sekundárním cílem je prozkoumat rozdíly v míře MTR v závislosti na úrovni dysplazie.

2. Metody

2.1. Protokol a registrace

Tento přehled byl naplánován a proveden v souladu s pokyny pro metaanalýzu observačních studií v epidemiologii (MOOSE) . Protokol nebyl zaregistrován v žádné databázi.

2.2. Průzkum byl proveden v souladu s pravidly uvedenými v kapitole 2.1. Kritéria způsobilosti

Pro zařazení do přehledu musely studie splňovat následující kritéria: (i)Typ studie: zahrnuty byly observační kohortové studie (prospektivní a retrospektivní) hodnotící progresi (MTR) dysplazie ústního epitelu do karcinomu ústní dutiny. (ii)Účastníci studie: zahrnuti byli účastníci s histologicky potvrzenou dysplazií ústního epitelu. Studie, které uváděly pacienty s leukoplakií ústní dutiny jako dysplazií, byly vyloučeny. iii)Výsledek a výsledná míra: byla zahrnuta míra maligní transformace (MTR) ústní epiteliální dysplazie do karcinomu ústní dutiny v osobním roce. iv)Délka sledování: byly zahrnuty pouze studie s minimální dobou sledování 2 roky.(v)Uvádění výsledků: byly zahrnuty studie, které uváděly MTR epiteliální dysplazie dutiny ústní nebo uváděly incidenci maligních případů během doby sledování, kterou bylo možné použít k výpočtu MTR.(vi)Dostupnost údajů: studie byly způsobilé pouze v případě, že byly publikovány jako plné texty v anglickém jazyce.

2.3. Přístupnost údajů: studie byly způsobilé pouze v případě, že byly publikovány jako plné texty v anglickém jazyce. Vyhledávání literatury

V příslušných obdobích byly prohledány následující elektronické databáze: PubMed/Medline (1966 až prosinec 2014), Embase (1980 až prosinec 2014) a databáze Cochrane (CENTRAL, Cochrane Library, 1995 až prosinec 2014). Rešerše literatury byla postavena na následujících vyhledávacích termínech: „oral epithelial dysplasia“, „malignant transformation“ a „oral cancer“, které byly podle potřeby upraveny pro jednotlivé databáze. Například v databázi PubMed byla použita následující vyhledávací strategie: („Oral“ OR „Mouth“ AND („dysplasia,“ ) OR („malignant transformation“ ) OR („cancer“ OR „neoplasm“ )). V referenčních seznamech identifikovaných původních článků nebo přehledů byly rovněž ručně vyhledány relevantní články.

2.4. Výběr studií

Dva nezávislí řešitelé vyhledali články, které splňují výše uvedená kritéria způsobilosti. Oba řešitelé porovnali výsledky vyhledávání, aby se ujistili o úplnosti, a poté přezkoumali úplný název a abstrakt článků získaných při počátečním vyhledávání literatury. Rozdíly ve způsobilých studiích byly přezkoumány a vyřešeny vzájemnou dohodou obou recenzentů. Duplicitní články a články nesplňující kritéria způsobilosti studií byly odstraněny. Po odstranění všech duplicitních článků recenzenti jednotlivě prověřili abstrakty zbývajících článků. Dále získali plné texty všech potenciálně způsobilých studií, které pak zkontrolovali z hlediska způsobilosti pomocí standardních abstraktových formulářů; způsobilé práce byly zahrnuty do systematického přehledu. Aby byla zajištěna úplnost systematického přehledu literatury, byly všechny odkazy v článcích, které byly považovány za způsobilé pro zařazení do studie, vyšetřovateli prohledány, aby byly nalezeny relevantní články.

2.5. Systematický přehled literatury Sběr dat

Dva recenzenti nezávisle na sobě extrahovali data pomocí standardního formuláře pro abstrahování dat o charakteristikách studií: design studie, délka sledování, expozice (přítomnost OED a stupeň OED) a doba do dosažení výsledného ukazatele (MTR do vzniku rakoviny dutiny ústní). Formulář pro abstrahování obsahuje také název práce, informace o autorech, zemi, ve které byla studie provedena, a charakteristiky populace (průměrný věk, pohlaví). Rozdíly ve výběru prací a abstrahování údajů byly přezkoumány a vyřešeny vzájemnou dohodou dvou recenzentů.

2.6. Rozdíly ve výběru prací a abstrahování údajů byly přezkoumány a vyřešeny vzájemnou dohodou dvou recenzentů. Analýza dat

Metaanalýza byla provedena na shromážděných datech z každé z vybraných observačních kohortových studií pomocí softwaru STATA 13.0 a softwaru Comprehensive Meta-Analysis v3.

2.7. Analýza byla provedena pomocí softwaru STATA 13.0 a softwaru Comprehensive Meta-Analysis v3. Hodnocení kvality

Kvalitu identifikovaných studií hodnotili nezávisle na sobě dva recenzenti pomocí nástroje „Quality Assessment Tool for Observational Cohort and Cross-Sectional Studies“, který poskytl National Institute of Health (NIH) , a to posouzením potenciálního rizika výběrového zkreslení, informačního zkreslení, zkreslení měření nebo zmatení (zmatení zahrnuje kointervence, rozdíly ve výchozích charakteristikách pacientů a další problémy, jak je uvedeno v tabulce 3). Studie byly hodnoceny jako studie dobré, přiměřené a špatné kvality, přičemž vysoké riziko zkreslení znamenalo hodnocení špatné kvality („-„) a nízké riziko zkreslení znamenalo hodnocení dobré kvality („+“).

2,8. Hodnocení heterogenity

Stupeň rozdílnosti výsledků jednotlivých studií neboli heterogenity byl posouzen graficky pomocí lesního grafu a byly vypočteny přesné binomické intervaly spolehlivosti (CI). Statistická heterogenita mezi hodnocenými studiemi byla kvantifikována stanovením DerSimonianova a Lairdova odhadu (), kde > 30 %, > 50 % a > 75 % byly definovány jako ukazatele střední, podstatné a značné heterogenity. Cochranův test je statistický test, který se používá ve spojení s lesním grafem ke stanovení významnosti ( hodnota ≤ 0,05) heterogenity mezi studiemi.

2,9. Analýzy podskupin a citlivosti

Analýzy podskupin byly provedeny na identifikovaných studiích jejich seskupením podle designu studie (prospektivní nebo retrospektivní studie), regionu, ve kterém byly publikovány (Asie, Severní Amerika a Evropa), a stupně dysplazie (mírná, střední a těžká).

Analýzy citlivosti k ověření robustnosti jakýchkoli významných výsledků byly provedeny porovnáním výsledků studií s vysokým rizikem oproti nízkému riziku v oblastech selekčního zkreslení, zkreslení detekce, zkreslení úbytku a dalších rizik. Signifikantní -statistika ( hodnota ≤ 0,05) nebo statistika vyšší než 30 % byla považována za důkaz významné heterogenity v příslušné metaanalýze.

2.10. Riziko zkreslení napříč studiemi

Riziko publikačního zkreslení bylo hodnoceno vizuální analýzou trychtýřových grafů vytvořených programem Comprehensive Meta-Analysis v3. Zhruba symetrické trychtýřové grafy budou indikovat nízké riziko publikačního zkreslení, zatímco asymetrické trychtýřové grafy budou indikovat vysoké riziko takového zkreslení.

3. Výsledky

3.1. Zkreslení publikačního rizika Výběr studií

Při vyhledávání literatury bylo získáno 3386 záznamů, z nichž 262 bylo duplicitních. Po kontrole názvů a abstraktů bylo vyřazeno 3176 záznamů. Ze zbývajících 51 článků, které byly posouzeny z hlediska způsobilosti pomocí fulltextové revize, bylo 7 průřezových studií, 24 neuvádělo náš primární výsledek (MTR), a proto byly vyloučeny, a 4 referovaly o pacientech s ústní leukoplakií bez histologicky potvrzené diagnózy dysplazie a byly vyloučeny. Nakonec bylo do kvalitativní a kvantitativní analýzy zahrnuto 16 studií s celkem 3708 pacienty (obrázek 1).

3.2 Výběr článků pro metaanalýzu. Charakteristika studií

Charakteristiky vzorků studií, intervencí, výsledných opatření a výsledků jsou uvedeny v tabulce 1.

3.2.1. Uvádí se, že se jedná o studii, která byla provedena v roce 2006. Prostředí a charakteristika účastníků

Studie pocházejí z celého světa: čtyři z Asie: Šest jich pocházelo z Evropy: Indie , Tchaj-wan a Čína: Dánsko , Severní Irsko , Maďarsko , Anglie a Itálie ; a šest ze Severní Ameriky: USA a Kanady . Šest studií mělo velikost vzorku větší než 200 účastníků, přičemž největší soubor čítal 1434 pacientů v jedné studii . Pět studií bylo prospektivních nemocničních studií, deset retrospektivních nemocničních studií a jedna retrospektivní laboratorní studie . Průměrný věk studované populace se pohyboval od 46,7 do 63,9 let, jak bylo uvedeno ve 13 ze 16 studií, přičemž průměrná doba sledování se u všech 16 studií pohybovala od 2,5 do 9,3 let (tabulka 1).

3.2.2. Průměrný věk studované populace se pohyboval od 46,7 do 63,9 let. Výsledná měření

Maligní transformace (MTR) byla uvedena nebo vypočtena pomocí incidence maligních případů nad celkovým počtem dysplastických případů ve všech 16 studiích. MTR byla rovněž vypočtena podle histologického stupně dysplazie: mírná, středně těžká a těžší (tabulka 2).

3.2.3. Hodnocení rizik jednotlivých studií. Riziko zkreslení u jednotlivých studií

Žádná studie nebyla považována za závažně chybnou podle „Quality Assessment Tool for Observational Cohort and Cross-Sectional Studies“ .

Riziko zkreslení výkonu bylo u všech 16 studií středně nízké, u pěti studií byla určitá forma rizika způsobena nezaslepením. Riziko zkreslení v důsledku neúplných údajů o výsledcích se ve všech studiích nevyskytovalo (tabulka 3).

3.3. Riziko zkreslení v důsledku neúplných údajů o výsledcích. Míra maligní transformace u dysplazie ústního epitelu

3.3.1. Míra maligní transformace u dysplazie ústního epitelu. Test heterogenity a souhrnná míra maligní transformace

Všechny studie se zabývaly mírou maligní transformace u jedinců s histologicky potvrzenou dysplazií ústního epitelu sledovaných v rozmezí průměrných let sledování 2,5 až 9,0 let. Pomocí lesních grafů z modelu náhodných účinků DerSimoniana a Lairda (D&L) (model náhodných účinků: sdružená-MTR = 10,5 %, CI: 3,7 až 17,3 %) se ukázalo, že dvě studie mají vyšší váhu než ostatní, přičemž heterogenita nebyla zjištěna (: 0,0 %; -value = 2,389, ) ve všech 16 studiích. Proto byl k odhadu konečné souhrnné míry maligní transformace v průběhu průměrných let sledování použit model fixních efektů D&L (model fixních efektů: souhrnná-MTR: 10,5 %, CI: 3,7 % až 17,3 %) (obrázek 2).

3.3.2. Model fixního efektu: míra maligní transformace (MTR). Analýzy podskupin a citlivosti

Analýza podskupin podle designu studie ukázala vyšší souhrnnou MTR v osobních letech u jedenácti retrospektivních studií (souhrnná MTR: 11,4 %, CI: 2,2 % až 19,9 %; model fixního efektu: = 0,0 %, -hodnota: 1,134, a ) ve srovnání s pěti prospektivními studiemi (souhrnná MTR: 9,7 %, CI: -0,9 % až 20,4 %; model fixního účinku: = 0,0 %, -hodnota: 1,221 a ) (obrázek 3). U šesti studií publikovaných z Evropy bylo prokázáno vyšší sdružené-MTR v osoborocích (sdružené-MTR: 12,6 %, 95% CI: 0,8 % až 24,3 %; model fixního efektu: = 0,0 %, -hodnota: 0,815, a ) ve srovnání se šesti studiemi ze Severní Ameriky (sdružené-MTR: 9.9 %, 95% CI: -1,3 % až 21,0 %; model fixního účinku: = 0,0 %, -hodnota: 0,175 a ) a čtyřmi studiemi z Asie (sdružený-MTR: 8,9 %, 95% CI: -3,8 % až 21,6 %; model fixního účinku: = 0,0 %, -hodnota: 1,209 a ) (obrázek 4). Těžký stupeň dysplazie byl zaznamenán ve dvanácti studiích, u kterých bylo prokázáno vyšší sdružené-MTR v osobním roce (sdružené-MTR: 14,4 %, 95% CI: 5,3 % až 23,5 %; model fixního efektu: = 0,0 %, -hodnota: 10,218, a ) ve srovnání s jedenácti studiemi, které se zabývaly středně těžkou dysplazií (sdružené-MTR: 9,1 %, 95% CI: 1,6 % až 16,7 %; model fixního efektu: = 0,0 %, -hodnota: 2,218, a ).588, a ) a jedenácti studií, které se zabývaly mírnou dysplazií (pooled-MTR: 6,5 %, 95% CI: 0,0 % až 13,0 %; model fixního efektu: = 0,0 %, -hodnota: 2,142, a ) (obrázek 5).

Nebyly provedeny analýzy citlivosti pro nízké versus vysoké riziko výběrového zkreslení, protože žádná studie neměla vysoké riziko (tabulka 3). Analýza týkající se zaslepení ukázala zvýšení MTR v osoborocích v rámci devíti zaslepených studií (model fixního efektu: souhrnná MTR = 11,4 %; CI: 1,9 % až 21,0 %) po vyloučení pěti nezaslepených a dvou studií, které o zaslepení neinformovaly (tabulka 4).

3.4. Analýza citlivosti. Riziko zkreslení napříč studiemi

Funnel plot ukazuje poměrně symetrické rozložení studií napříč střední čárou, což nenaznačuje žádný silný důkaz publikačního zkreslení (obrázek 6).

4. Diskuze

4.1. Diskuse Shrnutí hlavního výsledku

Výsledky metaanalýzy ukázaly 10,5% míru maligní transformace u pacientů s histologicky potvrzenou dysplazií epitelu dutiny ústní podstupujících dlouhodobé sledování. To bylo nižší než předchozí odhad 12,1 % z nejnovějšího metaanalytického článku publikovaného v roce 2009 . Tento rozdíl v míře maligní transformace mohl být způsoben vyloučením studií, které spojovaly orální leukoplakii jako formu orální dysplazie, z této aktuální metaanalýzy. Do současné metaanalýzy však bylo zařazeno sedm studií z předchozí metaanalýzy.

Naší současnou metaanalýzou bylo zjištěno, že prospektivní kohortové studie a studie publikované v oblastech s vysokým výskytem rakoviny dutiny ústní uvádějí vyšší MTR (Evropa > Severní Amerika > Asie). Tyto analýzy také ukazují, že jedinci s těžkou formou dysplazie mají vysokou míru maligní transformace v osobním roce ve srovnání se středně těžkou a lehkou formou dysplazie (Těžká > Středně těžká > Lehká).

4.2. Jaká je míra maligní transformace? Použitelnost důkazů

Všechny hodnocené studie byly observační kohorty (prospektivní a retrospektivní), které byly provedeny v nemocničních a laboratorních zařízeních ze všech částí světa. Diagnóza a klasifikace ústní epiteliální dysplazie byly ve všech studiích histologicky potvrzeny a byly vyloučeny studie ústní leukoplakie, které by mohly nadhodnocovat MTR. Populace ve všech studiích měla podobný průměrný věk s dostatečnou dobou sledování, a protože většina studií byla zaměřena na oblasti s vysokým rizikem vzniku rakoviny dutiny ústní, tyto výsledky přehledu se potenciálně vztahují na většinu dospělých s histologicky potvrzenou dysplazií ústního epitelu. Lepší představu by nám však poskytlo další zobecnění těchto výsledků po prozkoumání výsledků studií z jiných oblastí světa.

4.3. V případě, že by se tyto výsledky vyskytly v jiných oblastech světa, bylo by možné je ještě více zobecnit. Přidané hodnoty této studie

Sloučením těchto 16 studií pro účely současné metaanalýzy se nám podařilo zvýšit velikost vzorku (3708 účastníků), a tím i sílu pro zjištění skutečné míry maligní transformace (MTR) podle průměrného roku sledování. Shrnuli jsme výsledky stejného počtu studií věnovaných stejné analýze MTR. Zjištění z této studie by ve výsledku mohla sloužit pro otázky medicíny založené na důkazech.

4.4. Jaké jsou výsledky této studie? Silné a slabé stránky

Tato přehledová a metaanalytická studie byla provedena v souladu s pokyny MOOSE . Do metaanalýzy byly zahrnuty studie, které se zabývaly pouze histologicky potvrzenými případy orální epiteliální dysplazie a mírou jejich maligní transformace, přičemž byly vyloučeny ty, které se zabývaly orální leukoplakií, aby byla zajištěna spolehlivější histopatologická klasifikace a zabránilo se nesprávné klasifikaci OED.

Omezením této metaanalýzy bylo, že byly zahrnuty pouze práce publikované v anglické literatuře. Je třeba vyvinout větší úsilí při identifikaci neanglických studií. Hodnocení kvality observačních studií bylo náročné, protože v současné době neexistují žádné standardní nástroje, které by se široce používaly. K překonání tohoto problému jsme použili nástroj poskytnutý NIH pro hodnocení rizika zkreslení a kvality studie. Dále se tato studie nezabývala žádným z prediktivních rizikových faktorů, jako je kouření, užívání alkoholu a místo a jeho vliv na míru maligní transformace

5. Závěr

Tato studie ukazuje, že dysplazie ústního epitelu má významnou míru transformace v rakovinu, která se významně zvyšuje u těžkých stupňů dysplazie. Tato zjištění naznačují, že vyspělé země (regiony) s vyšším výskytem rakoviny dutiny ústní mohou mít vyšší míru transformace, kterou lze přičíst dalším prediktivním rizikovým faktorům.

Konflikt zájmů

Autoři neprohlašují žádný konflikt zájmů.

Poděkování

Autoři by rádi poděkovali Dr. Paulu Ngandemu za pomoc při počátečním plánování studie a Dr. Aparně Ingleshwar a Dr. Dině Habib za pomoc při recenzování článku.

.