DESIGN A METODY VÝZKUMU

Pacienti a postupy

Zaměřili jsme se na 400 pacientů s diabetem 2. typu ve věku 30 až 80 let, u nichž byla diagnóza diabetu stanovena po 25. roce věku, nikdy neměli epizodu ketoacidózy a jejichž léčba snižující hladinu glukózy v krvi se dříve skládala z perorálních přípravků, ale nyní se skládala výhradně z inzulínu nebo kombinace inzulínu a metforminu. Vyloučili jsme těhotné ženy a ženy, které se snažily otěhotnět, pacienty s Cockroft-Gaultem odhadovanou clearance kreatininu <50 ml/min (17) nebo nízkou plazmatickou cholinesterázou (referenční hodnota, ≥3,5 jednotek/l) (18) a pacienty s městnavým srdečním selháním (New York Heart Association třídy III/IV) nebo jiným závažným zdravotním nebo psychiatrickým onemocněním.

Všichni pacienti dali písemný informovaný souhlas. Lékařské etické komise tří zúčastněných nemocnic schválily protokol studie. Studie byla a je prováděna v souladu s Pokynem pro správnou klinickou praxi (CPMP/ICH/135/95) ze dne 17. července 1996 a v souladu s Helsinskou deklarací (revidovaná verze Hong Kong, 1989).

Plán studie

Studie HOME byla provedena v ambulancích tří neakademických nemocnic (Hoogeveen, Meppel a Coevorden). Plán studie se skládal ze tří fází (obr. 1). Ve 12týdenní předrandomizační fázi jsme se zaměřili na optimalizaci kontroly glykémie pomocí intenzivního monitorování glykémie a úpravy inzulinu (cílová hladina plazmatické glukózy mezi 4 a 7 mmol/l nalačno a mezi 4 a 10 mmol/l postprandiálně). Všichni účastníci sledovali hladinu plazmatické glukózy doma každé 2 týdny (tj. těsně před a ∼90 min po snídani, obědě a večeři a před spaním) pomocí stejného monitorovacího zařízení (Glucotouch; Lifescan, Beerse, Belgie). Pacienti tyto hodnoty telefonicky hlásili zdravotní sestře specializované na péči o diabetiky, která jim v případě potřeby poradila, jak upravit dávku inzulinu nebo vyzkoušet jinou inzulinovou směs či injekční schéma. Všichni pacienti byli léčeni inzulinem čtyřikrát denně (Actrapid před třemi jídly a Insulatard ante noctem; Novo Nordisk, Alphen a/d Ryn, Nizozemsko) nebo dvakrát denně (směsi Actrapid (10-50 %) a Insulatard (90-50 %) před snídaní a večeří: Přípravky Mixtard; Novo Nordisk). Individuální titrace probíhala v souladu se správnou klinickou praxí tak, aby bylo dosaženo cílových hladin glukózy a aby se zabránilo hypoglykémii. Sestra se specializovala na péči o diabetiky a v případě potřeby poradila, jak upravit dávku inzulinu nebo vyzkoušet jinou inzulinovou směs (např. Mixtard 50/50 místo Mixtard 30/70) nebo injekční schéma (např. čtyřikrát místo dvakrát denně). Úpravy dávky inzulinu probíhaly v „malých krocích“, kdy se dávka měnila o ≤4 jednotky na injekci. Pokud bylo obtížné dosáhnout cílových hodnot glykemické kontroly, konzultovala studijní sestra s hlavním zkoušejícím radu ohledně optimalizace inzulinové terapie. Toto intenzivní schéma monitorování glykémie a úpravy inzulinu pokračovalo po celou dobu studie. Druhým rysem předrandomizační fáze bylo přerušení souběžné medikace hypertenze a dyslipidemie, pokud to schválil lékař pacienta.

Na začátku 16týdenní fáze krátkodobé aktivní léčby byly všechny subjekty náhodně rozděleny dvojitě zaslepeným způsobem, aby kromě léčby inzulinem dostávaly placebo nebo metformin. Všichni pacienti byli očíslováni v pořadí vstupu do studie a dostávali zkušební léky se stejným číslem. Krabičky a tablety metforminu a placeba měly podobný vzhled. Každému subjektu byla postupně zvyšována dávka od jedné až nakonec po tři tablety denně, pokud je toleroval. První tableta se užívala před spaním, druhá při snídani a třetí při večeři. Dávka tablet metforminu byla 850 mg a skutečná průměrná dávka ve skupině léčené metforminem byla v průběhu studie 2 163 mg. Na začátku a na konci fáze krátkodobé aktivní léčby byly odebrány vzorky krve nalačno, provedeno fyzikální vyšetření a odebrána kompletní anamnéza. Během fáze před randomizací a fáze krátkodobé aktivní léčby byly cílové hodnoty krevního tlaku, poměru albuminu ke kreatininu v moči a plazmatické koncentrace LDL cholesterolu <180/110 mmHg, <100 mg/mmol a <7,0 mmol/l, protože jsme chtěli studovat účinky metforminu na tyto proměnné při (téměř) absenci léčby snižující krevní tlak a cholesterol. Méně přísné cílové hodnoty krevního tlaku a cholesterolu, které byly považovány za přijatelné podle nizozemských směrnic v době přípravy protokolu studie a během prvního roku studie (1996-1997), by dnes nebyly považovány za přijatelné (19,20).

48měsíční fáze dlouhodobé aktivní léčby je pokračováním fáze krátkodobé aktivní léčby. V této fázi jsme se však zaměřili na přísnou kontrolu krevního tlaku, poměru albuminu ke kreatininu v moči a plazmatických hladin LDL cholesterolu (cílové hodnoty <150/90 mmHg, <3,5 mg/mmol u žen a <2,5 mg/mmol u mužů, resp. <2,6 mmol/l).

Uvedenými léky používanými k léčbě hyperlipidemie byly simvastatin a acipimox. Uvedené léky užívané k léčbě hypertenze byly enalapril, kaliumlosartan, hydrochlorthiazid a lerkanidipin. Obě skupiny byly srovnatelně léčeny těmito léky podle stanoveného „add-on protokolu“ k dosažení cílových hodnot. Mezi léčenými skupinami nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v užívání těchto souběžně podávaných léků. Zde prezentované výsledky se týkají výhradně fáze před randomizací a krátkodobé aktivní léčby.

Fyzikální vyšetření

Všechna vyšetření prováděl stejný vyšetřující. Měřili jsme krevní tlak, hmotnost, výšku a obvod pasu a boků a vypočítali jsme BMI (kg/m2) a poměr pasu k bokům (bezrozměrný). Pacienti byli váženi ve spodním prádle. Počáteční měření krevního tlaku se provádělo na obou pažích poté, co si pacient alespoň 10 minut sedl. Následná měření byla prováděna na té straně, kde byl zaznamenán nejvyšší systolický tlak. Používali jsme rtuťový sfygmomanometr (Speidel-Keller, miniatur 300) s několika manžetami v závislosti na velikosti paže vyšetřovaného.

Laboratorní vyšetření

Laboratoře tří nemocnic používaly standardní analytické metody se stejnými referenčními hodnotami pro všechny laboratorní veličiny. Hladina glukózy v plazmě byla stanovena pomocí automatické glukózooxidázové metody (Hitachi 917; Roche, Basel) v Hoogeveenu a Meppelu. GHb (normální hodnota 4,0-6,0 %) byl měřen vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií v Hoogeveenu a imunoturbidimetrickou metodou (Unimate; Roche) v Meppelu. Srovnání metod podle Passinga a Babloka (21,22) neprokázalo žádné významné odchylky mezi těmito metodami. Navíc při použití randomizovaného Blokového testu na hodnoty GHb nebyl mezi laboratořemi zjištěn žádný významný rozdíl. Koncentrace lipidů a lipoproteinů nalačno byly hodnoceny standardními metodami. Plazmatický LDL cholesterol byl vypočítán pomocí Friedewaldova vzorce, pokud byly triglyceridy <4,5 mmol/l (23). Nemocnice Coevorden používala pro všechna výše uvedená laboratorní měření suchou chemii (Orthoclinical Diagnostics; Johnson and Johnson, Rochester, NY).

Statistická analýza

Analýza síly ukázala, že k prokázání rozdílu ve výskytu mikro- a makrovaskulárních příhod o 8 % bodů mezi skupinami po 4 letech sledování je třeba randomizovat 390 pacientů (jednovýběrový test s α 0,05 a β 0,25; očekávaný kumulativní výskyt kardiovaskulárních příhod 20 vs. 12 % ve skupinách s placebem a metforminem). V této průběžné analýze jsou však primárními cílovými body GHb a denní dávka inzulinu. Sekundárními koncovými body jsou BMI, tělesná hmotnost, plazmatický cholesterol, plazmatické triglyceridy a krevní tlak.

Prezentované údaje se týkají všech pacientů sledovaných na začátku a na konci fáze krátkodobé aktivní léčby. Kromě toho jsme provedli analýzu intent-to-treat, při níž jsme předpokládali, že výsledné proměnné u pacientů, kteří léčbu ukončili, se mezi počátečním a následným sledováním nezměnily. Vzhledem k tomu, že studie HOME probíhá, kódy léčby nebyly zkoušejícím sděleny a byly k dispozici pouze statistikovi, který zkoušejícím poskytl pouze seskupené údaje s průměry a SD. Podle plánovaného protokolu byla významnost účinků metforminu ve srovnání s placebem na kvantitativní koncové body (plazmatické hladiny glukózy, GHb, potřeba inzulinu, hmotnost, krevní tlak a plazmatické lipidy) hodnocena analýzou konečné hodnoty s úpravou na výchozí hodnotu pomocí ANCOVA (24). K porovnání počtu hypoglykemických příhod mezi oběma léčebnými skupinami byl použit χ2 test. Údaje jsou vyjádřeny jako průměr (SD) nebo průměr (95% CI). U dávkování inzulinu je uveden medián a 25. a 75. percentil. Všechny testy byly dvoustranné a rozdíly s P < 0,05 byly považovány za statisticky významné. Byla provedena doplňková vícenásobná regresní analýza s věkem jako kovariátou a její interakcí prvního řádu se všemi výslednými proměnnými. Dvojí zadávání dat a statistické analýzy byly provedeny pomocí balíčku SAS 6.08 v systému Windows

.