Význam snížení plazmatického cholesterolu pro snížení kardiovaskulárního (KV) rizika byl jasně prokázán ve velkých klinických studiích s použitím statinů. Navzdory jasným rizikům hyperlipidemie a prokázaným přínosům léčby snižující hladinu lipidů však v současné době v klinické praxi dosahuje doporučených cílů léčby cholesterolu v lipoproteinech o nízké hustotě (LDL) pouze menšina pacientů.1,2 Ke snížení hladiny lipidů je léčeno více pacientů než kdykoli předtím, ale přetrvává značná míra nedostatečné léčby. To je způsobeno řadou faktorů, včetně nesouhlasu pacientů, problémů se snášenlivostí, proměnlivého sledování ze strany lékařů, toho, že pacienti nedostávají adekvátní dávky dostupných léků snižujících hladinu lipidů a že samotné léky nejsou optimální.

Statiny jsou široce předepisovány a jsou zavedeny jako léčba první volby pro primární a sekundární prevenci ischemické choroby srdeční. Přínos léčby se však u jednotlivých pacientů liší. Genetická variabilita může přispívat k interindividuálním rozdílům v klinické účinnosti farmakoterapie a bylo dosaženo významného pokroku v identifikaci běžných genetických polymorfismů, které ovlivňují reakci na léčbu statiny. Dosud bylo zkoumáno více než 30 kandidátních genů souvisejících s farmakokinetikou a farmakodynamikou statinů jako potenciálních determinantů reaktivity na léky z hlediska snižování LDL cholesterolu.3

Důležitá souvislost existuje také mezi vstřebáváním cholesterolu ze stravy a jeho produkcí. Inhibice syntézy cholesterolu statiny zvyšuje absorpci cholesterolu a snížení absorpce cholesterolu zvyšuje syntézu cholesterolu. To částečně vysvětluje, proč je u mnoha pacientů obtížné dosáhnout cílových hodnot LDL. Střevní pool cholesterolu je také důležitým zdrojem cholesterolu v krvi a pochází ze žlučové sekrece a stravy. Přibližně polovina střevního cholesterolu se vstřebává do krevního oběhu. Absorpce nadbytečného cholesterolu může zvýšit množství cholesterolu uloženého v játrech, což vede ke zvýšené sekreci lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL) a tvorbě LDL cholesterolu a ke snížení aktivity LDL receptorů, což vede ke zvýšení plazmatické hladiny LDL cholesterolu. Genetické odchylky v genových lokusech, které ovlivňují vstřebávání cholesterolu ve střevě, zahrnují apolipoprotein (apo) E4; transportéry G5 a G8 vázající adenosintrifosfátové kazety; produkci cholesterolu, jako je 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzym A (HMGCoa) reduktáza; a katabolismus lipoproteinů, jako je apoB a LDL receptor. Všechny mohou hrát roli v modulaci reaktivity, stejně jako geny zapojené do metabolismu statinů, jako je cytochrom P450.3

Metabolismus cholesterolu s důrazem na syntézu a absorpci

Hladina cholesterolu u člověka závisí na několika vzájemně souvisejících procesech: jeho syntéze (především v játrech, endokrinních orgánech, svalech a kůži), absorpci ze stravy a vylučování do žluči (viz obrázek 1). Rovnováha mezi těmito procesy se u jednotlivých osob liší v tom smyslu, že u některých může být relativně velký podíl jaterní syntézy, zatímco u jiných může být vysoká absorpce ze stravy. Z cholesterolu vstřebaného ve střevě pochází asi 75 % ze žlučových zdrojů, které procházejí enterohepatálním oběhem, zatímco na zdroje ze stravy připadá asi 25 % (viz obrázky 2 a 3).4 Zatímco střevní absorpce žlučových kyselin je za normálních podmínek v podstatě úplná, absorpce cholesterolu u zdravých dospělých dobrovolníků je proměnlivá, přičemž 29-81 % (průměrně 56 %) se vstřebává v tenkém střevě. Toto rozmezí variability bylo pozorováno v mnoha studiích, kde se absorpce cholesterolu pohybovala od 25 do 75 %.4

U osob konzumujících konzistentní stravu je frakční i absolutní absorpce cholesterolu negativně spojena se syntézou cholesterolu.5 Tento dynamický proces reaguje na stravu. Typická severoamerická strava obsahuje přibližně 450 mg cholesterolu denně (z toho se vstřebává 55 %), zatímco syntéza cholesterolu při takto skromné cholesterolové dietě činí 11-13 mg/kg/den.6 Snížená účinnost vstřebávání a snížená syntéza cholesterolu, která byla mechanisticky spojena se sníženou aktivitou HMGCoa reduktázy, jsou hlavními kompenzačními mechanismy zvýšeného příjmu stravy. Další mechanismy, jako je zvýšená biliární reexkrece cholesterolu nebo zvýšené množství žlučových kyselin ve stolici, hrají v kompenzačním procesu menší roli6 a zvýšení syntézy žlučových kyselin je variabilní. McNamara a jeho kolegové zkoumali vliv změny cholesterolu ve stravě a kvality tuků z polynenasycených na nasycené ve stravě, aby zjistili, který z nich je nejdůležitějším faktorem určujícím sérový cholesterol. Při zvýšení cholesterolu ve stravě z 250 mg denně na 800 mg denně byla zjištěna snížená účinnost absorpce cholesterolu a snížená jaterní syntéza. Hlavním faktorem určujícím hladinu cholesterolu v plazmě však byla kvalita tuku v jídle7. Reakce plazmatického cholesterolu na zvýšení cholesterolu ve stravě o 100mg/den je v průměru pouze 2,2mg/dl (viz obrázek 4).

McNamara a spolupracovníci prokázali, že zatímco přibližně dvě třetiny subjektů mohou zvýšený příjem cholesterolu kompenzovat, důležitější a konzistentnější determinantou plazmatické hladiny celkového cholesterolu (TC) a LDL cholesterolu byla kvalita tuků ve stravě (nasycené versus nenasycené) než samotný obsah cholesterolu.7 Extrémním příkladem přísné regulace těchto procesů je kazuistika muže, který sní denně 25 vajec (5 g cholesterolu), ale má normální hladinu cholesterolu v plazmě. Tento muž vstřebal pouze 18 % cholesterolu ze stravy ve srovnání s 55 % u kontrol, které konzumují průměrně 220 mg cholesterolu denně.8 Endogenní syntéza cholesterolu skutečně klesá se zvyšující se spotřebou stravy; jedná se o odstupňovanou reakci v rámci normálního rozmezí denní spotřeby cholesterolu od 26 do 650 mg.9 Vysoce citlivá suprese endogenní syntézy cholesterolu je pozorována u Masajů ve východní Africe, kteří mají nízký sérový cholesterol a nízký výskyt aterosklerózy hodnocený histologicky při nekropsii, a to navzdory stravě s vysokým obsahem tuku a cholesterolu (složené hlavně z mléka skotu Zebu, kravské krve a příležitostně masa, které poskytuje 66 % kalorií z tuku a 600-2 000 mg cholesterolu denně) a vysoké absorpci cholesterolu ze stravy.10 Odhaduje se, že 15-25 % populace má hyperreakci na cholesterol ve stravě. U hyperrespondérů na cholesterol ve stravě dochází k téměř trojnásobně vyšší odpovědi na cholesterol ve stravě ve srovnání se zbytkem populace (viz tabulka 1).

Zda daný pacient cholesterol převážně vstřebává („absorbér“), syntetizuje („syntetizér“) nebo vykazuje přechodný fenotyp („smíšený“), může být důležité pro léčbu snižující hladinu lipidů. Jedinci, kteří jsou hyperabsorbenty cholesterolu, mohou mít nejen výrazně odlišné hladiny lipidů a lipoproteinů než ti, kteří mají fenotyp syntetizéra; jejich odpověď na léčbu statiny může být také suboptimální. Protokol studie Scandanavian Simvastatin Survival Study (4S) předem specifikoval zvýšení dávky simvastatinu z 20 na 40 mg/den u pacientů, kteří nedosáhli po šesti týdnech léčby TC pod 5,2 mmol/l.11

Podobná titrace byla použita také ve studii Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid-lowering Therapy (IDEAL).12 Při porovnání pacientů, kteří vyžadovali up-titraci dávky (poor responders), s podskupinou těch, kteří ji nevyžadovali (good responders), se objevují rozdíly v metabolismu cholesterolu. Dobře reagující pacienti měli vyšší výchozí hladiny markerů syntézy cholesterolu a nižší hladiny markerů absorpce než pacienti se špatnou odpovědí.

V jiné podstudii studie 4S byl u 867 pacientů stanoven cholestanol na počátku studie před randomizací k placebu nebo simvastatinu a populace byla stratifikována do kvartilů poměru cholestanol:cholesterol.13 U pacientů v nejnižším kvartilu, který představuje pacienty s větší syntézou cholesterolu a menší absorpcí cholesterolu, došlo k největší odezvě sérového cholesterolu na simvastatin a k největšímu snížení prekurzorových sterolů; to je v souladu s větší inhibicí syntézy cholesterolu u pacientů, kteří cholesterol primárně syntetizují, přestože se dávka simvastatinu zvýšila více pacientům, kteří cholesterol špatně syntetizují.

Podobné údaje byly hlášeny u atorvastatinu, kde 20 nebo 40 mg/den (průměrně 29 mg/den) po dobu jednoho roku zvýšilo množství kampesterolu přibližně o 80 % a snížilo množství lathosterolu o 50 %. Toto snížení prekurzorů cholesterolu korelovalo se snížením TC. Zajímavé je, že stejně jako u simvastatinu měli pacienti, kteří měli vyšší výchozí hladiny markerů absorpce cholesterolu, horší odpověď LDL cholesterolu na atorvastatin.14 Tyto výsledky, ukazující změny markerů syntézy a absorpce cholesterolu, byly potvrzeny ve statinových intervenčních studiích, které používaly sterolovou bilanci a frakční absorpci.15 Toto zpětné zvýšení absorpce cholesterolu při užívání statinů může vysvětlovat, proč se u malé části léčených pacientů při dlouhodobém sledování snižuje odpověď na statiny.16

Stejně tak bylo prokázáno, že inhibice absorpce cholesterolu vede ke zpětnému zvýšení syntézy cholesterolu. U pacientů s inhibicí vstřebávání cholesterolu, např. u pacientů s resekcí střeva nebo celiakií, dochází ke zvýšené syntéze cholesterolu, jak je stanoveno na základě sterolové bilance a zvýšených hladin markerů syntézy.17 Tento efekt se projevuje i při farmakoterapii. Ezetimib snížil frakční absorpci cholesterolu z 50 na 23 %, což představuje snížení o 54 % (p<0,001), a tento účinek byl potvrzen také snížením poměru kampesterolu a sitosterolu k cholesterolu o 41, resp. 34 %. Naopak ezetimib 10 mg/den zvýšil syntézu o 89 % (p<0,001) podle sterolové bilance a také zvýšil validní náhradní ukazatel syntézy cholesterolu, poměr lathosterol:cholesterol, o 72 % (p<0,001).18

Také podávání esterů stanolu za účelem snížení absorpce cholesterolu snižuje markery absorpce (cholestanol a rostlinné steroly), zatímco zvýšení prekurzorových sterolů cholesterolu a zvýšení poměru prekurzorový sterol:rostlinný sterol negativně korelovalo s reakcí LDL cholesterolu na podávání esterů stanolu.19

Z podskupiny 4S u pacientů na statinové terapii vybraných pro vysoký výchozí poměr cholestanol:cholesterol (svědčící o významné absorpci cholesterolu) došlo po podávání margarínu s estery sitostanolu k 7% snížení TC a 12% snížení LDL cholesterolu, zatímco u pacientů s nízkým poměrem cholestanol:cholesterol nedošlo k významnému snížení TC ani LDL cholesterolu.20 Klinický význam inhibice absorpce cholesterolu by neměl být podceňován, protože téměř úplná inhibice této cesty u diabetiků 2. typu kombinací neomycinu a stanol esterového margarínu snížila LDL cholesterol o 37 %.21

V analýze 868 podskupin pacientů zařazených do studie 4S neměli pacienti v nejvyšším kvartilu cholestanol:cholesterol žádný klinický přínos z léčby simvastatinem a měli 2,2krát vyšší riziko závažných srdečních příhod ve srovnání s pacienty v nejnižším kvartilu.22 Nedostatečná odezva sérových lipidů u pacientů, kteří mají „absorpční“ fenotyp, se tedy projevuje zvýšeným rizikem těžkého klinického konce. Naopak u pacientů, kteří jsou hyporespondéry na statiny, tj. absorbéry, by se očekávala zvýšená odpověď na antiresorpční látky. Ve skupině pacientů s hypercholesterolemií užívajících statiny byli hyporespondeři na léčbu statiny hyperrespondeři na ezetimib. To je v souladu s potřebou léčit jednotlivé pacienty různými terapeutickými modalitami.23 Individuální odpovědi na ezetimib se totiž pohybovaly v rozmezí od 6 do 60 % snížení LDL cholesterolu; to kontrastuje s průměrem 20 % uváděným v populačních studiích, kde se neprovádí analýza interindividuálních rozdílů.

Poznání metabolismu cholesterolu může být kromě „běžných“ pacientů užitečné také při vedení léčby pacientů s familiární hypercholesterémií. U pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterémií předpovídala vyšší hladina kyseliny mevalonové v plazmě (náhražka syntézy cholesterolu)24 dobrou odpověď na léčbu statiny a pacienti s dobrou odpovědí vykazovali větší snížení plazmatických koncentrací kyseliny mevalonové při léčbě. Kromě toho byl genotyp E4, který byl spojen s relativně vyšší absorpcí cholesterolu, častější u pacientů se špatnou odpovědí na léčbu statiny než u pacientů s dobrou odpovědí na léčbu statiny u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterémií. Závažnost základní mutace v LDL receptoru neměla žádnou prediktivní hodnotu.25

Vyšší výskyt metabolického syndromu a kardiovaskulárních onemocnění pozorovaný u obyvatel Jižní Asie, Afroameričanů a Hispánců zdůrazňuje potřebu výzkumu metabolismu cholesterolu u různých etnických skupin. Tento zvyšující se výskyt kardiovaskulárních onemocnění u těchto populací částečně souvisí s životem ve městech a s přijetím západního životního stylu a stravy. Ačkoli v poslední době bylo provedeno jen málo formálních hodnocení metabolismu cholesterolu u různých etnických skupin, extrapolace z dostupných údajů u jiných etnických skupin naznačuje, že s přibýváním na váze a získáním fenotypu metabolického syndromu dochází u populací náchylných k diabetu k posunu metabolismu cholesterolu z „absorpčního“ na „syntetický“ fenotyp. Několik opožděných statinových studií u těchto populací, jako například studie Investigation of Rosuvastatin in South-Asian subjects (IRIS), poskytne cenné informace o metabolismu cholesterolu u těchto populací. Pochopení posunu metabolismu cholesterolu je důležité i při poskytování dietních doporučení našim pacientům. V současné době se uznává, že snížení cholesterolu ve stravě není tak důležité jako snížení nasycených tuků a snížení hmotnosti.

Důsledky a závěr

Důležitost poznání, že genetické a environmentální faktory vedou k rozdílům v metabolismu cholesterolu, má klinický význam pro léčbu hyperlipidemie. Přestože statiny zůstanou zlatým standardem léčby hypercholesterolemie ještě mnoho let, mnoho vysoce rizikových pacientů nedosahuje cílových hodnot LDL nebo statiny netoleruje. Vzhledem k tomu, že máme terapeutické možnosti inhibice absorpce i syntézy cholesterolu, jsme schopni individuálně přizpůsobit léčbu LDL. Při kombinaci statinu a ezetimibu je možné snížit hladinu LDL cholesterolu o více než 65 %. Vzhledem k tomu, že se snažíme dosáhnout nižších cílových hodnot LDL cholesterolu, budeme muset častěji používat kombinované léky. Znalost metabolismu cholesterolu u pacienta, a tedy optimální způsob léčby daného pacienta, však může snížit náklady na léčbu, minimalizovat vedlejší účinky způsobené zbytečným předepisováním léků a především zvýšit počet vysoce rizikových pacientů, kteří dosáhnou cílové hodnoty LDL cholesterolu <1,8 mmol/l (70 mg/dl).

.