Wright začal vystupovat mimo Broadway v New Yorku a Washingtonu a v roce 1990 se objevil ve svém prvním velkém filmu jako advokát ve filmu Presumed Innocent, kde hrál Harrison Ford. V roce 1991 se Wright připojil k celostátnímu turné repertoárové společnosti Johna Housemana The Acting Company s inscenacemi Sen noci svatojánské a Krvavý uzel Athola Fugarda. V letech 1993 a 1994 se objevil jako Norman „Belize“ Arriaga v oceňované hře Tonyho Kushnera Andělé v Americe. Za ztvárnění homosexuální zdravotní sestry, která je nucena pečovat o Roye Cohna umírajícího na AIDS, získal cenu Tony za nejlepší mužský herecký výkon ve hře.
V roce 1996 Wright ztvárnil malíře Jeana-Michela Basquiata ve filmu Basquiat, který sklidil velký ohlas kritiky. V průběhu 90. let a počátkem roku 2000 se Wright objevil v hlavních i vedlejších rolích ve filmech jako Celebrity (1998), Jízda s ďáblem (1999), Shaft (2000) a Bojkot (2001), kde za roli Martina Luthera Kinga Jr. získal cenu AFI. V roce 2003 si Wright zopakoval roli Normana „Belize“ Arriagy v oceňované adaptaci filmu HBO Andělé v Americe. Za svůj výkon získal cenu Emmy a také Zlatý glóbus za nejlepšího herce ve vedlejší roli v minisérii. V roce 2004 se objevil v remaku filmu Jonathana Demmeho Mandžuský kandidát. V únoru 2005 se Wright vrátil k filmům HBO ve filmu Lackawanna Blues. Hostoval také v seriálech The Young Indiana Jones Chronicles a Homicide: Mezi jeho další filmové role patří washingtonský advokát Bennett Holiday ve filmu Syriana (2005). Ve stejném roce si zahrál excentrického etiopského souseda Billa Murrayho Winstona ve filmu Zlomené květiny. V roce 2005 si zahrál ve hře Takhle to chodí. Objevil se také jako jeden z nájemníků ve filmu Dáma ve vodě. V roce 2006 se Wright představil jako Felix Leiter ve filmu o Jamesi Bondovi Casino Royale. Tuto roli si zopakoval ve filmu Quantum of Solace a znovu ji ztvární v připravované bondovce No Time to Die, která má přijít do kin v říjnu 2021.
V roce 2007 hrál Wright v napínavém thrilleru Invaze mimozemšťanů. V roce 2008 ztvárnil Colina Powella ve filmu W. Muddyho Waterse ztvárnil v životopisném filmu Cadillac Records, volně založeném na vzestupu a pádu společnosti Chess Records. V roce 2010 hrál Wright Jacquese Corneta ve světové premiéře hry A Free Man of Color v divadle Vivian Beaumont Theater v Lincoln Center for Performing Arts v New Yorku.
Wright hraje Beeteeho ve filmové sérii The Hunger Games, počínaje filmem The Hunger Games: Catching Fire, který byl uveden v listopadu 2013. Získal také roli doktora Valentina Narcisse ve 4. sérii seriálu Boardwalk Empire, která začíná na podzim 2013. Za roli Bernarda Lowea v seriálu HBO Westworld byl Wright nominován na tři ceny Emmy.
V březnu 2017 se Wright objevil v reklamě na společnost Dell Technologies.
V roce 2018 Wright produkoval dokumentární film HBO Ještě jsme neskončili, který dává hlas válečným veteránům, kteří díky uměleckému workshopu sponzorovanému USO v Národní vojenské nemocnici Waltera Reeda objevují sílu a léčivost společné zkušenosti, díky níž se mohou sjednotit a najít odolnost tváří v tvář posttraumatickému stresu. V témže roce si Wright zahrál hlavní roli ve filmu HBO O.G. o muži, který se vyrovnává se svým zločinem z minulosti a chystá se opustit vězení po desetiletích strávených za mřížemi. Film režírovala Madeleine Sacklerová a byl unikátně celý natočen v nápravném zařízení Pendleton poblíž Indianapolisu v Indianě. Film se natáčel nejen ve fungující věznici, ale jako herci byli do filmu najati mnozí vězni a zaměstnanci, včetně Wrightova spoluhráče Theotuse Cartera, který hraje Beechera, mladšího vězně, kterého Louis (Wrightova postava) vezme pod svá křídla, což ohrožuje datum Louisova propuštění. Během natáčení si Wrighta občas ostatní skuteční vězni a dozorci pletli s vězněm. Film měl premiéru na HBO 25. února 2019. Nick Paumgarten z časopisu The New Yorker uvedl: „Herecké výkony jsou výjimečně silné, a to jak ze strany profesionálních herců na svobodě (zejména Jeffreyho Wrighta, který hraje Louise, titulního „O.G.“, staršího vězně na pokraji propuštění), tak ze strany vězněných neherců.“ Ben Kenigsberg z New York Times řekl: „Jeffrey Wright podává bohatý, impozantní výkon v roli bývalého ‚starosty‘ nápravného zařízení Pendleton.“
Wright hrál ve videohře The Last of Us Part II jako Isaac, vůdce Washingtonské osvobozenecké fronty. Hra byla vydána 19. června 2020.